Genetisk studie av leverenzymer hos patienter med biverkningar från antidepressiva medel

Studiedesign Detta är en naturalistisk studie av sextio patienter, som kommer att inkludera 30 patienter som hade signifikanta biverkningar från behandling med antidepressiva medel metaboliserade av CYP2D6 och 2C19 (BEHANDLINGSINTOLERANT grupp) och 30 patienter som svarade på behandling med samma grupp av antidepressiva medel utan signifikanta negativa effekter (KONTROLLgrupp). Studien beräknas pågå i ett år.

När rekrytering, försökspersonens samtycke och kompetens att delta har uppnåtts kommer diagnosen att bedömas genom klinisk intervju, med hjälp av journaler, när sådan finns tillgänglig. En fullständig medicinsk historia kommer att tas inklusive alla kända mediciner, deras doser och användningstid, för att fastställa exponering för antidepressiva medel som metaboliseras av CYP450 2D6 och 2C19 och frånvaro av samtidiga CYP 2D6 och 2C19-hämmare. En lista över de antidepressiva som metaboliseras av CYP450 2D6 och 2C19 och deras hämmare bifogas. Om exponeringen bekräftas kommer varje försöksperson att intervjuas med den engelska versionen av UKU (Udvalg for Kliniske Undersogelser) Rating Scale14 för att retrospektivt bedöma deras biverkningar från läkemedel som metaboliseras av CYP 2D6 och 2C19 enzymer. Vi kommer att använda modulerna 1, 3 och 4 i UKU, för "psykiska", "autonoma" respektive "andra" biverkningar. Endast patienter som hade tydliga biverkningar från ett läkemedel eller antingen måttliga eller markanta biverkningar från två läkemedel som metaboliseras av CYP 2D6 och 2C19 enzymer, enligt UKU, kommer att inkluderas i gruppen BEHANDLINGSINTOLERANTA. Försökspersoner som inte har några eller lindriga biverkningar kommer att inkluderas i KONTROLLgruppen. Ämnesintervjun förväntas ta cirka nittio minuter och kommer att genomföras av en undersökare (Adriana Foster, MD).

Studiedeltagarna kommer att uppmanas att skölja munnen med vatten för att ta bort matpartiklar och spotta saliv i en uppsamlingskopp tills vätskenivån når linjen som anges på behållaren (~2ml). Vi kommer att använda Oragene™ DNA-självinsamlingskit (DNA Genotek, Inc, Ottawa, Ontario, Kanada).

Saliven kommer att transporteras till GEM Labs, som ligger på MCG campus, av forskarpersonal. Det genomiska DNA:t kommer att extraheras med det reagens och den metod som tillhandahålls av tillverkaren Oragene. Detta kommer att användas som mall för att amplifiera de relevanta regionerna av CYP450 2D6 och 2C19. PCR-produkterna kommer att klyvas slumpmässigt till 50 till 100 bp genom digestion med DNas I. Dessa fragment kommer att märkas ytterligare med fykoerytrin (PE), ett fluorescerande färgämne. De PE-märkta fragmenten kommer att hybridiseras till P450 Roche AmpliChip, tvättas och skannas av Affymetrix automatiserade GeneChip fluidics Station 450Dx och Affymetrix GeneChip scanner 3000Dx med GeneChip Operating Software Dx 1.1.3. Data kommer att analyseras av AmpliChip CYP450_US Data Analysis för att bestämma genotypen för 2D6 (den utvärderar totalt 27 mutationsställen, deletion och duplicering) och 2C19 (2 mutationsställen). Genotypningsresultat kommer att analyseras med samma mjukvara för att förutsäga fenotypen (ultra snabb, omfattande, mellanliggande och dålig metaboliserare).

Totalt sett kräver studien endast ett besök från deltagaren; efter att intervju och salivprov har genomförts kommer deltagarens roll i forskningen att uppfyllas. Denna studie kommer att genomföras i sin helhet vid Medical College of Georgias anläggningar. Vi hoppas kunna visa att frekvensen av 2D6- och 2C19-alleler som är förknippade med dålig metaboliseringsstatus i den behandlingsintoleranta befolkningen vida kommer att överstiga frekvensen som finns i patientpopulationen som tar antidepressiva medel utan biverkningar.