Effekt og sikkerhed af LBH589B hos voksne patienter med myelomatose

Inklusionskriterier:

1. Voksne ≥ 18 år
2. Forsøgspersoner skal have underskrevet samtykkeformularen, før de gennemgår nogen undersøgelsesspecifikke screeningsprocedurer og før deltagelse i denne undersøgelse. Forsøgspersonen skal informeres fuldt ud af investigator om arten og de potentielle risici ved deltagelse i denne undersøgelse.

3. Patienterne skal have haft en diagnose af symptomatisk myelomatose (fra IMWG se (Kyle et al, 2003), der opfylder alle tre af følgende kriterier:

   • Monoklonalt immunglobulin (spids ved elektroforese eller bånd ved immunfiksering) på serum eller på 24 timers urin.
   • Knoglemarv (klonale) plasmaceller eller plasmacytom
   • Relateret organ- eller vævssvækkelse (anæmi, hypercalcæmi, lytiske knoglelæsioner, nyreinsufficiens, hyperviskositet eller tilbagevendende infektioner) (Kyle et al 2003 definition af symptomatisk myelom er blevet tilpasset baseret på de nye eksklusionskriterier defineret i protokoltillæg 1)

4. Forsøgspersoner skal have modtaget mindst to tidligere behandlingslinjer og være refraktære over for den seneste behandlingslinje i henhold til følgende definitioner: Refraktære overfor seneste behandlingslinje Defineret ved sygdomsprogression under behandlingen eller inden for 60 - 100 dage efter afslutningen af den seneste terapilinje. Dette omfatter udviklingen af ​​sygdomsprogression under vedligeholdelses- eller konsolideringsterapi med højdosis glukokortikoider eller enhver anden specifik MM-terapi. Tres dage tælles fra det tidspunkt, hvor den første responsvurdering udføres efter afslutningen af ​​den sidste behandlingslinje. Sygdomsprogression bør maksimalt dokumenteres inden for 100 dage efter den sidste dag af den sidste dosis af enhver anti-MM-behandling, inklusive hvis sidste kur i den seneste behandlingslinje var autolog stamcelletransplantation (ASCT). Patienter med stabil sygdom, som også er en del af IMWG-definitionen, er ikke kvalificerede til dette forsøg. Ved undersøgelsesscreening vil progressiv sygdom (PD) blive vurderet ved at sammenligne screeningsværdier eller symptomer med reference til basislinjen (værdier eller symptomer) for deres sidste behandlingslinje. Hvis en patient har oplevet et indledende respons på deres sidste behandlingslinje, skal PD vurderes i forhold til de laveste værdier af den initiale bekræftede respons Minimal Respons (MR) / Delvis respons (PR) / Komplet respons (CR).

   Sygdomsprogression defineres ved at have en eller flere af følgende:

   • >25 % stigning i niveauet af serum monoklonalt paraprotein, hvilket også skal være en absolut stigning på mindst 5 g/L og bekræftet ved en gentagen undersøgelse.
   • >25 % stigning i 24-timers udskillelse af let kæde i urinen, hvilket også skal være en absolut stigning på mindst 200 mg/24 timer og bekræftet ved en gentagen undersøgelse.
   • >25 % stigning i plasmaceller i et knoglemarvsaspirat eller på knoglemarvsbiopsi, hvilket også skal være en absolut stigning på mindst 10 %
   • Klar stigning i størrelsen af ​​eksisterende lytiske knoglelæsioner eller bløddelsplasmacytomer.
   • Udvikling af nye knoglelæsioner eller bløddelsplasmacytomer (ikke inklusive kompressionsfraktur).
   • Udvikling af hypercalcæmi (korrigeret serumcalcium > 11,5 mg/dL eller 2,8 mmol/L kan ikke tilskrives nogen anden årsag).
5. Forsøgspersoner skal tidligere have været behandlet med bortezomib og mindst én af følgende: lenalidomid eller thalidomid
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) ≤ 2

7. Patienter skal have følgende hæmatologiske laboratorieværdier:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (eller ≥ 1,0 x 109/L, hvis neutropenien er klinisk relateret til progressivt myelom med knoglemarvsinfiltration på > 50 % involvering
   • Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dl
   • Blodplader ≥ 75,0 x 109/L (eller ≥ 50,0 x 109/L x, hvis trombocytopenien er klinisk relateret til progressivt myelom med knoglemarvsinfiltration > 50 % involvering

8. Patienter skal have følgende nyrefunktion som vist ved:

   • Beregnet kreatininclearance (CrCL) > 30 ml/min (Cockcroft og Gault formel)

9. Patienter skal have tilstrækkelig leverfunktion som vist ved:

   • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN)
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • Albumin ≥ 2,5 g/dl

10. Patienter skal have følgende ikke-hæmatologiske laboratorieværdier:

    • Serumkalium ≥ Nedre normalgrænse (LLN),
    • Total serumcalcium [korrigeret for serumalbumin] eller ioniseret calcium ≥LLN,
    • Serummagnesium ≥ LLN
    • Serumfosfor ≥ LLN
    • Normal skjoldbruskkirtelfunktion (TSH og fri T4) (hypothyroidisme korrigeres med kosttilskud er tilladt)
11. Baseline Multiple Uptake Gated Acquisition-scanning (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO) skal demonstrere venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ den nedre grænse for den institutionelle normal
12. Patienter skal være villige og i stand til at gennemgå knoglemarvsaspirationer i henhold til protokol med/uden knoglemarvsbiopsi i henhold til deres centers praksis. Knoglemarvsaspiratet/biopsien skal være tilstrækkelig til at muliggøre sammenligning for de senere vurderinger af effektrespons.
13. Patienter skal have en M-komponent ved baseline over en minimumstærskel på: 1g/dl (10g/L) for serum M-komponent eller 200mg/24 timers urin M-komponent.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med en histondeacetylase (HDAC) hæmmer til behandling af myelomatose (MM)
2. Patienter med ikke-sekretorisk MM
3. Patienter, der har modtaget allogen stamcelletransplantation < 12 måneder før undersøgelsen
4. Patienter, der tidligere har haft allogen stamcelletransplantation og viser tegn på aktiv graft versus-vært sygdom, der kræver immunsuppressiv behandling
5. Patienter med amyloidose
6. Patienter med perifer neuropati > grad 2

7. Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikante hjertesygdomme, herunder en af ​​følgende:

   • Patienter med medfødt langt QT-syndrom
   • Anamnese eller tilstedeværelse af vedvarende ventrikulær takyarytmi. (Patienter med en historie med atriel arytmi er kvalificerede, men bør diskuteres med sponsoren før tilmelding)
   • Enhver historie med ventrikulær fibrillation eller torsade de pointes
   • Bradykardi defineret som hjertefrekvens (HR) < 50 bpm. Patienter med pacemakere er kvalificerede, hvis HR ≥ 50 bpm.
   • Screening elektrokardiogram (EKG) med et korrigeret QT-interval (QTc) > 450 msek.
   • Højre grenblok + venstre forreste hemi-blok (bi-fascikulær blok)
   • Patienter med myokardieinfarkt eller ustabil angina ≤ 6 måneder før start af studielægemidlet
8. Anden klinisk signifikant hjertesygdom (f.eks. Kongestiv hjertesvigt (CHF NY) Heart Association klasse III eller IV, ukontrolleret hypertension eller historie med dårlig overholdelse af et antihypertensivt regime)
9. Svækkelse af GI-funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​LBH589 væsentligt
10. Patienter med uafklaret diarré > CTCAE grad 1.
11. Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande, der kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen
12. Patienter, der bruger medicin, der har en relativ risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere torsades de pointes, hvis medicinen ikke kan seponeres eller skiftes til en anden medicin, før studiemedicinen påbegyndes
13. Samtidig brug af CYP3A4-hæmmere
14. Patienter med en aktiv blødningsdiatese eller på enhver behandling med terapeutiske doser af natriumwarfarin (Coumadin®) eller ethvert andet anti-vitamin K-lægemiddel. Lave doser af Coumadin® (f.eks. ≤ 2 mg/dag) eller lave doser af et hvilket som helst andet anti-vitamin K-lægemiddel, for linjens åbenhed er tilladt
15. Patienter, der har modtaget kemoterapi, strålebehandling eller andre forsøgslægemidler, bortezomib eller anden immunmodulerende terapi (f.eks. thalidomid, lenalidomid) eller immunterapi ≤ 3 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan terapi.
16. Patienter, der har modtaget højdosis kortikosteroider som den eneste komponent i deres seneste behandlingslinje
17. Patienter, der har modtaget steroider (f.eks. dexamethason) ≤ 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling. Samtidig behandlingsmedicin, der inkluderer kortikosteroider, er tilladt, hvis forsøgspersoner får < 20 mg prednison eller tilsvarende som indiceret for andre medicinske tilstande (og ikke som vedligeholdelses- eller anticancerterapi for MM), eller op til 100 mg hydrocortison som præmedicinering til administration af visse lægemidler eller blodprodukter, mens de er tilmeldt denne undersøgelse.
18. Patienter, hvis kliniske tilstand ville have behov for valproinsyrebehandling under undersøgelsen eller ≤ 5 dage før påbegyndelse af lægemidlet
19. Patienter, der har gennemgået større operationer ≤ 4 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling
20. Kvinder, der er gravide eller ammer, eller kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), som ikke er villige til at bruge en dobbelt præventionsmetode under undersøgelsen og i 3 måneder efter behandlingen. En af disse præventionsmetoder skal være en barrieremetode. WOCBP er defineret som kvinder, der ikke har gennemgået en hysterektomi, eller som ikke har været naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. som har haft menstruation på et hvilket som helst tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder). Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage efter den første indgift af oral LBH589
21. Mandlige patienter, hvis seksuelle partnere er WOCBP, som ikke bruger en dobbelt præventionsmetode under undersøgelsen og i 3 måneder efter behandling. En af disse præventionsmetoder skal være kondom
22. Patienter med en aktuel anden malignitet eller en tidligere malignitet inden for de sidste 5 år bortset fra tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft eller in situ livmoderhalskræft
23. Patienter med nogen betydelig historie med manglende overholdelse af medicinske regimer eller uvillige eller ude af stand til at overholde protokollen eller ude af stand til at give pålideligt informeret samtykke.