Wirksamkeit und Sicherheit von LBH589B bei erwachsenen Patienten mit multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

1. Erwachsene ≥ 18 Jahre alt
2. Die Probanden müssen das Einverständnisformular unterschrieben haben, bevor sie sich einem studienspezifischen Screening-Verfahren unterziehen und bevor sie an dieser Studie teilnehmen. Der Proband muss vom Prüfer umfassend über die Art und die potenziellen Risiken einer Teilnahme an dieser Studie informiert werden.

3. Bei den Patienten muss eine Diagnose eines symptomatischen multiplen Myeloms vorliegen (laut IMWG siehe (Kyle et al., 2003)), die alle drei der folgenden Kriterien erfüllen:

   • Monoklonales Immunglobulin (Spitze bei der Elektrophorese oder Bande bei der Immunfixierung) im Serum oder im 24-Stunden-Urin.
   • (klonale) Plasmazellen des Knochenmarks oder Plasmozytom
   • Damit verbundene Organ- oder Gewebebeeinträchtigungen (Anämie, Hyperkalzämie, lytische Knochenläsionen, Niereninsuffizienz, Hyperviskosität oder wiederkehrende Infektionen) (Die Definition des symptomatischen Myeloms von Kyle et al. aus dem Jahr 2003 wurde auf der Grundlage der neuen Ausschlusskriterien gemäß Protokolländerung 1 angepasst.)

4. Die Probanden müssen mindestens zwei vorherige Therapielinien erhalten haben und gemäß den folgenden Definitionen refraktär gegenüber der aktuellsten Therapielinie sein: Refraktär gegenüber der aktuellsten Therapielinie Definiert durch Krankheitsprogression während der Behandlung oder innerhalb von 60–100 Tagen nach Abschluss die neueste Therapielinie. Hierzu gehört auch die Entwicklung einer Krankheitsprogression während einer Erhaltungs- oder Konsolidierungstherapie mit hochdosierten Glukokortikoiden oder einer anderen spezifischen MM-Therapie. Sechzig Tage werden ab dem Zeitpunkt gezählt, an dem die erste Beurteilung des Ansprechens nach Abschluss der letzten Therapielinie durchgeführt wird. Das Fortschreiten der Krankheit sollte maximal innerhalb von 100 Tagen nach dem letzten Tag der letzten Dosis einer Anti-MM-Therapie dokumentiert werden, auch wenn das letzte Regime der neuesten Therapielinie eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) war. Patienten mit stabiler Erkrankung, die ebenfalls unter die IMWG-Definition fallen, sind für diese Studie nicht geeignet. Beim Studienscreening wird die Progressive Disease (PD) beurteilt, indem die Screeningwerte oder -symptome mit den Ausgangswerten (Werten oder Symptomen) der letzten Therapielinie verglichen werden. Sollte es bei einem Patienten zu einem anfänglichen Ansprechen auf die letzte Therapielinie gekommen sein, sollte die Parkinson-Krankheit anhand der niedrigsten Werte des anfänglichen bestätigten Ansprechens beurteilt werden. Minimales Ansprechen (MR), teilweises Ansprechen (PR) und vollständiges Ansprechen (CR).

   Das Fortschreiten der Krankheit wird durch das Vorliegen einer oder mehrerer der folgenden Bedingungen definiert:

   • >25 % Anstieg des Serumspiegels des monoklonalen Paraproteins, was ebenfalls einem absoluten Anstieg von mindestens 5 g/L entsprechen und durch eine Wiederholungsuntersuchung bestätigt werden muss.
   • >25 % Anstieg der 24-Stunden-Leichtkettenausscheidung im Urin, was ebenfalls einem absoluten Anstieg von mindestens 200 mg/24 Stunden entsprechen und durch eine Wiederholungsuntersuchung bestätigt werden muss.
   • >25 % Anstieg der Plasmazellen bei einer Knochenmarkspunktion oder bei einer Knochenmarksbiopsie, was ebenfalls einem absoluten Anstieg von mindestens 10 % entsprechen muss
   • Deutliche Vergrößerung bestehender lytischer Knochenläsionen oder Weichteilplasmozytome.
   • Entwicklung neuer Knochenläsionen oder Weichteilplasmozytome (ohne Kompressionsfraktur).
   • Entwicklung einer Hyperkalzämie (korrigierter Serumkalziumwert > 11,5 mg/dL oder 2,8 mmol/L, der nicht auf eine andere Ursache zurückzuführen ist).
5. Die Probanden müssen zuvor mit Bortezomib und mindestens einem der folgenden Mittel behandelt worden sein: Lenalidomid oder Thalidomid
6. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

7. Folgende hämatologische Laborwerte müssen bei den Patienten vorliegen:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (oder ≥ 1,0 x 109/L, wenn die Neutropenie klinisch mit einem progressiven Myelom mit einer Knochenmarkinfiltration von > 50 % in Zusammenhang steht
   • Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl
   • Thrombozyten ≥ 75,0 x 109/L (oder ≥ 50,0 x 109/L x, wenn die Thrombozytopenie klinisch mit einem progressiven Myelom mit einer Knochenmarkinfiltration von > 50 % in Zusammenhang steht

8. Die Patienten müssen über die folgende Nierenfunktion verfügen, wie gezeigt durch:

   • Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCL) > 30 ml/min (Cockcroft- und Gault-Formel)

9. Die Patienten müssen über eine ausreichende Leberfunktion verfügen, wie Folgendes zeigt:

   • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • Albumin ≥ 2,5 g/dl

10. Die Patienten müssen folgende nicht-hämatologische Laborwerte aufweisen:

    • Serumkalium ≥ Untere Normgrenze (LLN),
    • Gesamtserumkalzium [korrigiert um Serumalbumin] oder ionisiertes Kalzium ≥LLN,
    • Serummagnesium ≥ LLN
    • Serumphosphat ≥ LLN
    • Normale Schilddrüsenfunktion (TSH und freies T4) (mit Nahrungsergänzungsmitteln korrigierbare Hypothyreose ist zulässig)
11. Der Baseline-Multiple-Uptake-Gated-Acquisition-Scan (MUGA) oder das Echokardiogramm (ECHO) müssen eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ der Untergrenze des institutionellen Normalwerts nachweisen
12. Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, sich einer Knochenmarkpunktion gemäß dem Protokoll zu unterziehen, mit/ohne Knochenmarkbiopsie entsprechend der Praxis ihres Zentrums. Die Knochenmarksaspiration/-biopsie muss ausreichend sein, um einen Vergleich für die spätere Beurteilung der Wirksamkeitsreaktion zu ermöglichen.
13. Patienten müssen zu Studienbeginn eine M-Komponente über einem Mindestschwellenwert von 1 g/dl (10 g/L) für die Serum-M-Komponente oder 200 mg/24 Stunden Urin-M-Komponente aufweisen.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Therapie mit einem Histondeacetylase (HDAC)-Hemmer zur Behandlung des Multiplen Myeloms (MM)
2. Patienten mit nichtsekretorischem MM
3. Patienten, die < 12 Monate vor der Studie eine allogene Stammzelltransplantation erhalten haben
4. Patienten, die zuvor eine allogene Stammzelltransplantation hatten und Anzeichen einer aktiven Graft-versus-Host-Erkrankung aufweisen, die eine immunsuppressive Therapie erfordert
5. Patienten mit Amyloidose
6. Patienten mit peripherer Neuropathie > Grad 2

7. Beeinträchtigte Herzfunktion oder klinisch bedeutsame Herzerkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

   • Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom
   • Anamnese oder Vorliegen einer anhaltenden ventrikulären Tachyarrhythmie. (Patienten mit Vorhofarrhythmien in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, sollten jedoch vor der Anmeldung mit dem Sponsor besprochen werden.)
   • Vorgeschichte von Kammerflimmern oder Torsade de pointes
   • Bradykardie definiert als Herzfrequenz (HF) < 50 Schläge pro Minute. Patienten mit Herzschrittmachern sind teilnahmeberechtigt, wenn die Herzfrequenz ≥ 50 Schläge pro Minute beträgt.
   • Screening-Elektrokardiogramm (EKG) mit einem korrigierten QT-Intervall (QTc) > 450 ms
   • Rechtsschenkelblock + linker vorderer Hemiblock (bifaszikulärer Block)
   • Patienten mit Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris ≤ 6 Monate vor Beginn der Studienmedikation
8. Andere klinisch bedeutsame Herzerkrankungen (z. B. kongestive Herzinsuffizienz (CHF NY) Heart Association Klasse III oder IV, unkontrollierter Bluthochdruck oder schlechte Compliance mit einem blutdrucksenkenden Regime in der Vorgeschichte)
9. Beeinträchtigung der GI-Funktion oder GI-Erkrankung, die die Absorption von LBH589 erheblich verändern kann
10. Patienten mit ungelöstem Durchfall > CTCAE-Grad 1.
11. Andere gleichzeitig auftretende schwerwiegende und/oder unkontrollierte medizinische Zustände, die unannehmbare Sicherheitsrisiken verursachen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten
12. Patienten, die Medikamente einnehmen, bei denen ein relatives Risiko besteht, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de pointes auszulösen, wenn die Medikamente vor Beginn der Studienmedikation nicht abgesetzt oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden können
13. Gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren
14. Patienten mit einer aktiven Blutungsdiathese oder unter Behandlung mit therapeutischen Dosen von Natriumwarfarin (Coumadin®) oder einem anderen Antivitamin-K-Medikament. Niedrige Dosen von Coumadin® (z. B. ≤ 2 mg/Tag) oder niedrige Dosen eines anderen Anti-Vitamin-K-Arzneimittels sind für die Durchgängigkeit der Linie zulässig
15. Patienten, die ≤ 3 Wochen vor Beginn der Studienmedikation eine Chemotherapie, Strahlentherapie oder ein Prüfpräparat, Bortezomib oder eine andere immunmodulatorische Therapie (z. B. Thalidomid, Lenalidomid) oder eine Immuntherapie erhalten haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben
16. Patienten, die als einzige Komponente ihrer letzten Therapielinie hochdosierte Kortikosteroide erhalten haben
17. Patienten, die ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung Steroide (z. B. Dexamethason) erhalten haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben. Begleittherapiemedikamente, die Kortikosteroide enthalten, sind zulässig, wenn die Probanden < 20 mg Prednison oder ein Äquivalent, wie für andere Erkrankungen angezeigt (und nicht als Erhaltungstherapie oder Krebstherapie bei MM), oder bis zu 100 mg Hydrocortison als Prämedikation für eine Verabreichung erhalten bestimmte Medikamente oder Blutprodukte einnehmen, während Sie an dieser Studie teilnehmen.
18. Patienten, deren klinischer Zustand während der Studie oder ≤ 5 Tage vor Beginn der Behandlung eine Valproinsäuretherapie benötigen würde
19. Patienten, die sich ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation unterzogen haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben
20. Frauen, die schwanger sind oder stillen, oder Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die nicht bereit sind, während der Studie und für 3 Monate nach der Behandlung eine doppelte Verhütungsmethode anzuwenden. Eine dieser Verhütungsmethoden muss eine Barrieremethode sein. Als WOCBP gelten Frauen, die sich keiner Hysterektomie unterzogen haben oder die seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren (d. h. die in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation hatten). Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen nach der ersten oralen Verabreichung von LBH589 ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen
21. Männliche Patienten, deren Sexualpartner WOCBP sind und während der Studie und 3 Monate nach der Behandlung keine doppelte Verhütungsmethode anwenden. Eine dieser Verhütungsmethoden muss ein Kondom sein
22. Patienten mit einem aktuellen zweiten Malignom oder einem früheren Malignom innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs
23. Patienten mit einer erheblichen Vorgeschichte von Nichteinhaltung medizinischer Behandlungspläne oder Patienten, die nicht willens oder nicht in der Lage sind, das Protokoll einzuhalten, oder nicht in der Lage sind, eine verlässliche Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen.