Az LBH589B hatékonysága és biztonságossága myeloma multiplexben szenvedő felnőtt betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Felnőttek ≥ 18 évesek
2. Az alanyoknak alá kell írniuk a hozzájárulási űrlapot, mielőtt bármilyen vizsgálatspecifikus szűrési eljáráson részt vennének, és mielőtt részt vennének ebben a vizsgálatban. A vizsgáló személyt teljes körűen tájékoztatnia kell a vizsgálatban való részvétel természetéről és lehetséges kockázatairól.

3. A betegeknél tüneti myeloma multiplexet kellett diagnosztizálni (az IMWG-ből lásd (Kyle et al, 2003), amely megfelel mindhárom alábbi kritériumnak:

   • Monoklonális immunglobulin (csúcs az elektroforézisen vagy sáv az immunfixáción) a szérumon vagy a 24 órás vizeleten.
   • Csontvelő (klonális) plazmasejtek vagy plazmacitóma
   • Kapcsolódó szervi vagy szöveti károsodás (vérszegénység, hiperkalcémia, lítikus csontsérülések, veseelégtelenség, hiperviszkozitás vagy visszatérő fertőzések) (A Kyle és munkatársai 2003-as szimptomatikus mielóma definícióját az 1. protokoll-módosításban meghatározott új kizárási kritériumok alapján módosították)

4. Az alanyoknak legalább két korábbi terápiában kell részesülniük, és a legutóbbi terápiás vonalra refrakternek kell lenniük az alábbi definíciók szerint: Refrakter a legutóbbi terápiás vonalra A betegség progressziója határozza meg a kezelés alatt vagy a kezelés befejezését követő 60-100 napon belül. a legújabb terápiavonal. Ez magában foglalja a betegség progressziójának kialakulását a nagy dózisú glükokortikoidokkal végzett fenntartó vagy konszolidációs terápia vagy bármely más specifikus MM-terápia során. Hatvan napot kell számolni attól az időponttól számítva, amikor az utolsó terápiasor befejezése után az első válaszértékelést elvégezték. Legfeljebb a betegség progresszióját az MM-ellenes terápia utolsó adagjának utolsó napját követő 100 napon belül dokumentálni kell, beleértve azt is, ha a legutóbbi terápiasorozat utolsó adagja az autológ őssejt-transzplantáció (ASCT) volt. A stabil betegségben szenvedő betegek, akik szintén az IMWG definíciójába tartoznak, nem jogosultak ebbe a vizsgálatba. A vizsgálati szűrés során a Progresszív betegséget (PD) úgy értékelik, hogy összehasonlítják a szűrési értékeket vagy tüneteket az utolsó terápiás vonal alapvonalához (értékekhez vagy tünetekhez) képest. Ha a beteg kezdeti választ tapasztalt az utolsó terápia során, a PD-t a kezdeti megerősített válasz legalacsonyabb értékei alapján kell értékelni. Minimális válasz (MR) / Részleges válasz (PR) / Teljes válasz (CR).

   A betegség progresszióját az alábbiak közül egy vagy több megléte határozza meg:

   • A szérum monoklonális paraprotein szintjének >25%-os növekedése, aminek szintén legalább 5 g/l abszolút emelkedésnek kell lennie, és ismételt vizsgálat során meg kell erősíteni.
   • >25%-os növekedés a 24 órás vizelet könnyűlánc-kiválasztásában, aminek szintén legalább 200 mg/24 óra abszolút növekedésnek kell lennie, és ezt egy ismételt vizsgálat igazolja.
   • >25%-os növekedés a plazmasejtek számában csontvelő-aspirátumban vagy csontvelő-biopsziában, aminek szintén legalább 10%-os abszolút növekedésnek kell lennie
   • A meglévő lítikus csontléziók vagy lágyszöveti plazmacitómák méretének határozott növekedése.
   • Új csontsérülések vagy lágyszöveti plazmacitómák kialakulása (kivéve a kompressziós törést).
   • Hiperkalcémia kialakulása (korrigált szérum kalcium > 11,5 mg/dl vagy 2,8 mmol/l, nem tulajdonítható más oknak).
5. Az alanyokat korábban bortezomibbal és a következők legalább egyikével kezelték: lenalidomid vagy talidomid
6. Keleti Együttműködő Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményének állapota (PS) ≤ 2

7. A betegeknek a következő hematológiai laboratóriumi értékekkel kell rendelkezniük:

   • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (vagy ≥1,0 ​​x 109/l, ha a neutropenia klinikailag összefügg a progresszív mielómával, csontvelő-infiltrációval 50% felett
   • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl
   • Thrombocytaszám ≥ 75,0 x 109/l (vagy ≥ 50,0 x 109/L x, ha a thrombocytopenia klinikailag összefügg a csontvelő-infiltráció > 50%-os érintettséggel járó progresszív mielómával

8. A betegeknek a következő vesefunkciókkal kell rendelkezniük, amint azt az alábbi ábra mutatja:

   • Számított kreatinin-clearance (CrCL) > 30 ml/perc (Cockcroft és Gault formula)

9. A betegeknek megfelelő májműködéssel kell rendelkezniük, amint azt a következők mutatják:

   • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5-szerese a normálérték felső határának (ULN)
   • Szérum bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • Albumin ≥ 2,5 g/dl

10. A betegeknek a következő nem hematológiai laboratóriumi értékekkel kell rendelkezniük:

    • Szérum kálium ≥ alsó normál határ (LLN),
    • Összes szérum kalcium [szérum albuminra korrigálva] vagy ionizált kalcium ≥LLN,
    • Szérum magnézium ≥ LLN
    • Szérum foszfor ≥ LLN
    • Normál pajzsmirigyműködés (TSH és szabad T4) (kiegészítőkkel korrigálható hypothyreosis megengedett)
11. A kiindulási többszörös felvétellel kapuzott felvételi szkennelésnek (MUGA) vagy az echokardiogramnak (ECHO) azt kell mutatnia, hogy a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ az intézményi normálérték alsó határa
12. A betegeknek hajlandónak és képesnek kell lenniük csontvelő-leszívásra a protokoll szerint, csontvelő-biopsziával vagy anélkül, a központ gyakorlatának megfelelően. A csontvelő aspirátumnak/biopsziának megfelelőnek kell lennie ahhoz, hogy lehetővé tegye az összehasonlítást a későbbi hatásossági válasz értékelésekhez.
13. A betegek kiindulási állapotában az M komponensnek meg kell haladnia a következő minimális küszöbértéket: 1 g/dl (10 g/l) a szérum M komponens esetében vagy 200 mg/24 óra vizelet M komponens.

Kizárási kritériumok:

1. Hiszton-deacetiláz (HDAC) inhibitorral végzett korábbi kezelés myeloma multiplex (MM) kezelésére
2. Nem szekréciós MM-ben szenvedő betegek
3. Azok a betegek, akik a vizsgálat előtt kevesebb mint 12 hónappal allogén őssejt-transzplantáción estek át
4. Olyan betegek, akiknek korábban allogén őssejt-transzplantációja volt, és aktív graft versus-host betegségre utaló jelek vannak, amelyek immunszuppresszív terápiát igényelnek
5. Amiloidózisban szenvedő betegek
6. 2. fokozatú perifériás neuropátiában szenvedő betegek

7. Károsodott szívműködés vagy klinikailag jelentős szívbetegségek, beleértve a következők bármelyikét:

   • Veleszületett hosszú QT-szindrómában szenvedő betegek
   • Tartós kamrai tachyarrhythmia anamnézisében vagy jelenléte. (Azok a betegek, akiknek anamnézisében pitvari aritmia szerepel, jogosultak, de a beiratkozás előtt meg kell beszélni a szponzorral)
   • Bármilyen kamrafibrilláció vagy torsade de pointes anamnézisében
   • A bradycardia meghatározása szerint a pulzusszám (HR) < 50 bpm. Pacemakerrel rendelkező betegek jogosultak arra, hogy a pulzusszám ≥ 50 bpm.
   • Szűrő elektrokardiogram (EKG) korrigált QT-intervallum (QTc) > 450 msec
   • Jobb oldali köteg ágblokk + bal elülső hemiblokk (bi-fascicularis blokk)
   • Szívinfarktusban vagy instabil anginában szenvedő betegek ≤ 6 hónappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt
8. Egyéb klinikailag jelentős szívbetegség (pl. pangásos szívelégtelenség (CHF NY) III. vagy IV. osztályú szívbetegség, kontrollálatlan magas vérnyomás vagy a kórtörténetben előforduló, alacsony vérnyomáscsökkentő kezelési rendnek való megfelelőség)
9. A GI-funkció károsodása vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja az LBH589 felszívódását
10. Megoldatlan hasmenésben szenvedő betegek > CTCAE 1. fokozat.
11. Egyéb egyidejű súlyos és/vagy ellenőrizetlen egészségügyi állapotok, amelyek elfogadhatatlan biztonsági kockázatokat okozhatnak, vagy veszélyeztethetik a protokollnak való megfelelést
12. Olyan gyógyszereket szedő betegek, amelyeknél fennáll a relatív kockázata a QT-intervallum megnyúlásának vagy a torsades de pointes kiváltásának, ha a gyógyszer szedését nem lehet abbahagyni vagy másik gyógyszerre váltani a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt
13. CYP3A4 gátlók egyidejű alkalmazása
14. Aktív vérzéses diatézisben szenvedő, vagy terápiás dózisú nátrium-warfarin (Coumadin®) vagy bármely más K-vitamin elleni gyógyszeres kezelés alatt álló betegek. Alacsony dózisú Coumadin® (pl. ≤ 2 mg/nap) vagy bármely más K-vitamin elleni gyógyszer kis dózisa megengedett a vonal átjárhatósága érdekében
15. Azok a betegek, akik kemoterápiát, sugárterápiát vagy bármilyen vizsgálati gyógyszert, bortezomibot vagy más immunmoduláló terápiát (pl. talidomid, lenalidomid) vagy immunterápiát kaptak ≤ ​​3 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy akik nem gyógyultak meg az ilyen terápia mellékhatásaiból
16. Azok a betegek, akik a legutóbbi terápia egyetlen összetevőjeként nagy dózisú kortikoszteroidokat kaptak
17. Azok a betegek, akik szteroidot (például dexametazont) kaptak ≤ ​​2 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt, vagy akik nem gyógyultak fel az ilyen kezelés mellékhatásaiból. A kortikoszteroidokat tartalmazó egyidejű terápiás gyógyszerek akkor megengedettek, ha az alanyok <20 mg prednizont vagy azzal egyenértékű gyógyszert kapnak, ahogyan más egészségügyi állapotra javallják (és nem fenntartó vagy rákellenes terápiaként MM esetén), vagy legfeljebb 100 mg hidrokortizont kapnak premedikációként bizonyos gyógyszereket vagy vérkészítményeket, miközben részt vettek ebben a vizsgálatban.
18. Azok a betegek, akiknek klinikai állapota valproinsav-kezelést igényelne a vizsgálat során vagy ≤ 5 nappal a gyógyszer megkezdése előtt
19. Olyan betegek, akiken ≤ 4 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt nagy műtéten estek át, vagy akik nem gyógyultak meg az ilyen terápia mellékhatásaiból
20. Terhes vagy szoptató nők, illetve fogamzóképes korú nők (WOCBP) nem hajlandók kettős fogamzásgátlási módszert alkalmazni a vizsgálat során és a kezelés után 3 hónapig. Ezen fogamzásgátlási módszerek egyikének gát módszernek kell lennie. WOCBP-nek minősülnek azok a nők, akik nem estek át méheltávolításon, vagy akik legalább 12 egymást követő hónapig nem voltak természetesen posztmenopauzában (azaz akiknek az előző 12 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja). Fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk az LBH589 első orális beadását követő 7 napon belül.
21. Férfi betegek, akiknek szexuális partnere WOCBP, nem alkalmaztak kettős fogamzásgátlási módszert a vizsgálat során és a kezelés után 3 hónapig. A fogamzásgátlás egyik ilyen módszere az óvszer
22. Azok a betegek, akiknél az elmúlt 5 évben másodlagos rosszindulatú daganatban vagy korábbi rosszindulatú daganatban szenvedtek, kivéve a megfelelően kezelt bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrrákot vagy in situ méhnyakrákot
23. Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében jelentős mértékben nem tartották be az orvosi kezelési rendet, vagy nem akarnak vagy nem tudnak megfelelni a protokollnak, vagy nem tudnak megbízható, tájékozott beleegyezést adni.