Naturhistorie og patofysiologi af gastrointestinal graft-versus-host-sygdom

Graft-versus-host-sygdom (GVHD) rammer op til 70 % af patienter, der gennemgår stamcelletransplantation. GVHD er forbundet med betydelig morbiditet og dødelighed og påvirker almindeligvis huden, leveren og mave-tarmsystemet (GI). Gastrointestinale (GI) manifestationer af GVHD omfatter anoreksi, kvalme, opkastning, mavesmerter og diarré. Hos patienter med GI GVHD er omfanget af tarminvolvering og dets forhold til underliggende symptomer uklart. Endvidere kræver diagnose histologisk evaluering, der indebærer besværlige invasive endoskopiske procedurer til vævsudtagning. Histologiske fund, der understøtter denne diagnose, er uspecifikke og har ringe sensitivitet og specificitet. Behandling af GI GVHD er også uspecifik og har mange systemiske bivirkninger, der tegner sig for en stor del af associeret morbiditet og dødelighed.

Sådanne usikkerheder vedrørende diagnosticering og behandling af GI GVHD stammer fra en manglende forståelse af sygdommens patofysiologi. Cytokiner produceret af T-lymfocytter, mononukleære fagocytter og naturlige dræberceller har vist sig at spille en integreret rolle i reguleringen af ​​vævsskader. Menneskelige undersøgelser udført til dato har undersøgt perifere blodcytokiner, men resultaterne har været modstridende og med ringe klinisk korrelation. Nuværende analyse af tarmvæv har for det meste været begrænset til dyreemner med ringe korrelation til mennesker.

Det primære formål med denne undersøgelse er at identificere områder i mave-tarmkanalen, der skal biopsieres, og som ville opnå det højeste udbytte til diagnosticering af mave-tarmkanalen GVHD. Dette vil blive opnået ved at udføre esophagogastroduodenoskopi, koloskopi og ileoskopi hos alle post-transplanterede patienter med GI-symptomer, der mistænkes for at skyldes GVHD. Endoskopiske biopsier vil blive evalueret af en enkelt udpeget GI-patolog for at stille diagnosen GVHD. En ny anvendelse af et kvantitativt histologisk apoptotisk assay vil blive evalueret på en blind måde for dets diagnostiske anvendelighed. En GVHD diagnostisk udbytterate for hvert område af mave-tarmkanalen vil være det primære resultatmål.

Andre biopsier opnået ved baseline, efter konditioneringsregimet såvel som før og efter terapi for GI GVHD, vil blive brugt til at opnå det sekundære mål om at forstå immunresponset, der ligger til grund for GI GVHD. En omfattende evaluering af det inflammatoriske miljø i tarmvæv vil blive opnået ved hjælp af immunhistokemi og flowcytometrisk immunfænotypning af mucosale mononukleære celler og mikroarray, qRT-PCR og ELISA af mucosale cytokiner. Andre sekundære mål inkluderer evaluering af serumproteomisk mønsteranalyse, serumcitrullin, fækal calprotectin og 18F-FDG PET/CT til den ikke-invasive diagnose af GI GVHD.

Bedre forståelse af patofysiologien af ​​GI GVHD vil give os mulighed for at udvikle mere fokuserede og effektive diagnostiske og terapeutiske muligheder, der er mindre invasive og har færre systemiske bivirkninger, der fører til reduceret morbiditet og dødelighed.