Historia naturalna i patofizjologia choroby przeszczep przeciw gospodarzowi przewodu pokarmowego

Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) dotyka do 70% pacjentów poddawanych przeszczepowi komórek macierzystych. GVHD wiąże się ze znaczną chorobowością i śmiertelnością i często wpływa na skórę, wątrobę i układ pokarmowy (GI). Objawy żołądkowo-jelitowe (GI) GVHD obejmują anoreksję, nudności, wymioty, ból brzucha i biegunkę. U pacjentów z GVHD z przewodu pokarmowego zakres zajęcia jelit i jego związek z objawami podstawowymi jest niejasny. Ponadto diagnoza wymaga oceny histologicznej, która pociąga za sobą uciążliwe inwazyjne procedury endoskopowe w celu pobrania tkanki. Wyniki histologiczne potwierdzające tę diagnozę są niespecyficzne i mają słabą czułość i swoistość. Leczenie GVHD w przewodzie pokarmowym jest również niespecyficzne i ma wiele ogólnoustrojowych skutków ubocznych, które odpowiadają za dużą część związanej z nią zachorowalności i śmiertelności.

Takie wątpliwości dotyczące rozpoznawania i leczenia GVHD przewodu pokarmowego wynikają z braku zrozumienia patofizjologii choroby. Wykazano, że cytokiny wytwarzane przez limfocyty T, jednojądrzaste fagocyty i komórki NK odgrywają integralną rolę w regulacji uszkodzeń tkanek. Dotychczasowe badania na ludziach dotyczyły cytokin krwi obwodowej, ale wyniki były sprzeczne i miały niewielką korelację kliniczną. Obecna analiza tkanki jelitowej ogranicza się głównie do osobników zwierzęcych z niewielką korelacją z ludźmi.

Głównym celem tego badania jest identyfikacja obszarów przewodu pokarmowego do biopsji, które osiągnęłyby najwyższą wydajność w diagnostyce GVHD przewodu pokarmowego. Zostanie to osiągnięte poprzez wykonanie esophagogastroduodenoskopii, kolonoskopii i ileoskopii u wszystkich pacjentów po przeszczepie z objawami żołądkowo-jelitowymi, co do których podejrzewa się GVHD. Biopsje endoskopowe będą oceniane przez jednego wyznaczonego patologa przewodu pokarmowego w celu postawienia diagnozy GVHD. Nowe zastosowanie ilościowego histologicznego testu apoptozy zostanie ocenione w sposób zaślepiony pod kątem jego użyteczności diagnostycznej. Podstawową miarą wyniku będzie wskaźnik wydajności diagnostycznej GVHD dla każdego obszaru przewodu pokarmowego.

Inne biopsje uzyskane na początku badania, po schemacie kondycjonowania, jak również przed i po leczeniu GVHD przewodu pokarmowego zostaną wykorzystane do osiągnięcia drugorzędnego celu, jakim jest zrozumienie odpowiedzi immunologicznej leżącej u podstaw GVHD przewodu pokarmowego. Kompleksowa ocena środowiska zapalnego tkanek jelit zostanie osiągnięta za pomocą immunohistochemii i cytometrii przepływowej, immunofenotypowania jednojądrzastych komórek błony śluzowej i mikromacierzy, qRT-PCR i testu ELISA cytokin błony śluzowej. Inne drugorzędne cele obejmują ocenę analizy wzorca proteomicznego surowicy, cytruliny w surowicy, kalprotektyny w kale i 18F-FDG PET/CT w celu nieinwazyjnej diagnozy GVHD przewodu pokarmowego.

Lepsze zrozumienie patofizjologii GVHD przewodu pokarmowego pozwoli nam opracować bardziej ukierunkowane i skuteczne opcje diagnostyczne i terapeutyczne, które są mniej inwazyjne i mają mniej ogólnoustrojowych skutków ubocznych, co prowadzi do zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności.