Naturhistorie og patofysiologi av gastrointestinal graft-versus-host-sykdom

Graft-versus-host-sykdom (GVHD) rammer opptil 70 % av pasientene som gjennomgår stamcelletransplantasjon. GVHD er assosiert med betydelig sykelighet og dødelighet, og påvirker ofte hud, lever og gastrointestinale (GI) system. Gastrointestinale (GI) manifestasjoner av GVHD inkluderer anoreksi, kvalme, oppkast, magesmerter og diaré. Hos pasienter med GI GVHD er omfanget av tarminvolvering og dets forhold til underliggende symptomer uklart. Videre krever diagnose histologisk evaluering som innebærer tungvinte invasive endoskopiske prosedyrer for vevsanskaffelse. Histologiske funn som støtter denne diagnosen er uspesifikke og har dårlig sensitivitet og spesifisitet. Behandling av GI GVHD er også uspesifikk, og har mange systemiske bivirkninger som står for en stor del av assosiert sykelighet og dødelighet.

Slike usikkerhetsmomenter angående diagnostisering og behandling av GI GVHD stammer fra manglende forståelse av sykdommens patofysiologi. Cytokiner produsert av T-lymfocytter, mononukleære fagocytter og naturlige drepeceller har vist seg å spille en integrert rolle i reguleringen av vevsskade. Menneskelige studier utført til dags dato har undersøkt perifere blodcytokiner, men resultatene har vært motstridende og med liten klinisk korrelasjon. Gjeldende analyse av tarmvev har hovedsakelig vært begrenset til dyr med liten korrelasjon til mennesker.

Hovedmålet med denne studien er å identifisere områder i GI-kanalen som skal biopsieres som ville oppnå det høyeste utbyttet for diagnosen GI GVHD. Dette vil bli oppnådd ved å utføre esophagogastroduodenoskopi, koloskopi og ileoskopi hos alle posttransplanterte pasienter med GI-symptomer, mistenkt å skyldes GVHD. Endoskopiske biopsier vil bli evaluert av en enkelt utpekt GI-patolog for å stille diagnosen GVHD. En ny anvendelse av en kvantitativ histologisk apoptotisk analyse vil bli evaluert på en blind måte for dens diagnostiske nytte. En GVHD diagnostisk utbytterate for hvert område av GI-kanalen vil være det primære utfallsmålet.

Andre biopsier oppnådd ved baseline, etter kondisjoneringsregimet så vel som før og etter terapi for GI GVHD vil bli brukt for å oppnå det sekundære målet om å forstå immunresponsen som ligger til grunn GI GVHD. En omfattende evaluering av det inflammatoriske miljøet i tarmvev vil bli oppnådd ved bruk av immunhistokjemi og flowcytometrisk immunfenotyping av mukosale mononukleære celler og mikroarray, qRT-PCR og ELISA av slimhinnecytokiner. Andre sekundære mål inkluderer evaluering av serumproteomisk mønsteranalyse, serumcitrullin, fekalt kalprotektin og 18F-FDG PET/CT for den ikke-invasive diagnosen GI GVHD.

Bedre forståelse av patofysiologien til GI GVHD vil tillate oss å utvikle mer fokuserte og effektive diagnostiske og terapeutiske alternativer som er mindre invasive og har færre systemiske bivirkninger som fører til redusert sykelighet og dødelighet.