Naturhistoria och patofysiologi av gastrointestinal graft-versus-host-sjukdom

Graft-versus-host-sjukdom (GVHD) drabbar upp till 70 % av patienterna som genomgår stamcellstransplantation. GVHD är associerat med betydande sjuklighet och dödlighet, och påverkar vanligtvis huden, levern och gastrointestinala (GI) systemet. Gastrointestinala (GI) manifestationer av GVHD inkluderar anorexi, illamående, kräkningar, buksmärtor och diarré. Hos patienter med GI GVHD är omfattningen av tarminvolvering och dess samband med underliggande symtom oklart. Dessutom kräver diagnosen histologisk utvärdering som innebär besvärliga invasiva endoskopiska procedurer för vävnadsupptagning. Histologiska fynd som stöder denna diagnos är ospecifika och har dålig sensitivitet och specificitet. Behandling av GI GVHD är också ospecifik och har många systemiska biverkningar som står för en stor del av associerad sjuklighet och mortalitet.

Sådana osäkerheter beträffande diagnos och behandling av GI GVHD härrör från en bristande förståelse för sjukdomens patofysiologi. Cytokiner som produceras av T-lymfocyter, mononukleära fagocyter och naturliga mördarceller har visat sig spela en integrerad roll i regleringen av vävnadsskada. Mänskliga studier som hittills genomförts har undersökt perifera blodcytokiner, men resultaten har varit motstridiga och med liten klinisk korrelation. Nuvarande analys av tarmvävnad har varit begränsad mestadels till djurämnen med liten korrelation till människor.

Det primära syftet med denna studie är att identifiera områden i mag-tarmkanalen som ska biopsieras som skulle uppnå den högsta avkastningen för diagnos av GI GVHD. Detta kommer att åstadkommas genom att utföra esophagogastroduodenoskopi, koloskopi och ileoskopi hos alla efter transplanterade patienter med gastrointestinala symtom som misstänks bero på GVHD. Endoskopiska biopsier kommer att utvärderas av en enda utsedd GI-patolog för att ställa diagnosen GVHD. En ny tillämpning av en kvantitativ histologisk apoptotisk analys kommer att utvärderas på ett förblindat sätt för dess diagnostiska användbarhet. En GVHD diagnostisk avkastningshastighet för varje område av mag-tarmkanalen kommer att vara det primära resultatmåttet.

Andra biopsier erhållna vid baslinjen, efter konditioneringsregimen såväl som före och efter terapi för GI GVHD kommer att användas för att uppnå det sekundära målet att förstå immunsvaret bakom GI GVHD. En omfattande utvärdering av den inflammatoriska miljön i tarmvävnad kommer att uppnås med hjälp av immunhistokemi och flödescytometrisk immunfenotypning av mukosala mononukleära celler och mikroarray, qRT-PCR och ELISA av mukosala cytokiner. Andra sekundära mål inkluderar utvärdering av serumproteommönsteranalys, serumcitrullin, fekalt kalprotektin och 18F-FDG PET/CT för den icke-invasiva diagnosen GI GVHD.

Bättre förståelse för patofysiologin för GI GVHD kommer att tillåta oss att utveckla mer fokuserade och effektiva diagnostiska och terapeutiska alternativ som är mindre invasiva och har färre systemiska biverkningar som leder till minskad sjuklighet och dödlighet.