Naturgeschichte und Pathophysiologie der gastrointestinalen Graft-versus-Host-Krankheit

Bis zu 70 % der Patienten, die sich einer Stammzelltransplantation unterziehen, sind von der Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) betroffen. GVHD ist mit erheblicher Morbidität und Mortalität verbunden und betrifft häufig die Haut, die Leber und das Magen-Darm-System (GI). Zu den gastrointestinalen (GI) Manifestationen von GVHD gehören Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen und Durchfall. Bei Patienten mit gastrointestinaler GVHD ist das Ausmaß der Darmbeteiligung und ihr Zusammenhang mit den zugrunde liegenden Symptomen unklar. Darüber hinaus erfordert die Diagnose eine histologische Untersuchung, die umständliche invasive endoskopische Verfahren zur Gewebegewinnung mit sich bringt. Histologische Befunde, die diese Diagnose stützen, sind unspezifisch und weisen eine geringe Sensitivität und Spezifität auf. Die Behandlung der gastrointestinalen GVHD ist ebenfalls unspezifisch und hat viele systemische Nebenwirkungen, die einen großen Teil der damit verbundenen Morbidität und Mortalität ausmachen.

Solche Unsicherheiten hinsichtlich der Diagnose und Behandlung der gastrointestinalen GVHD sind auf mangelndes Verständnis der Pathophysiologie der Krankheit zurückzuführen. Von T-Lymphozyten, mononukleären Phagozyten und natürlichen Killerzellen produzierte Zytokine spielen nachweislich eine wesentliche Rolle bei der Regulierung von Gewebeschäden. Bisher durchgeführte Humanstudien haben Zytokine im peripheren Blut untersucht, die Ergebnisse waren jedoch widersprüchlich und hatten kaum klinische Korrelation. Die aktuelle Analyse von Darmgewebe beschränkt sich hauptsächlich auf tierische Probanden mit geringer Korrelation zum Menschen.

Das Hauptziel dieser Studie besteht darin, zu biopsierende Bereiche des Gastrointestinaltrakts zu identifizieren, die den höchsten Ertrag für die Diagnose einer gastrointestinalen GVHD erzielen würden. Dies wird durch die Durchführung einer Ösophagogastroduodenoskopie, Koloskopie und Ileoskopie bei allen Patienten nach der Transplantation mit gastrointestinalen Symptomen erreicht, bei denen der Verdacht besteht, dass sie auf GVHD zurückzuführen sind. Endoskopische Biopsien werden von einem einzelnen ausgewiesenen GI-Pathologen ausgewertet, um die Diagnose einer GVHD zu stellen. Eine neuartige Anwendung eines quantitativen histologischen Apoptosetests wird blind auf seinen diagnostischen Nutzen hin untersucht. Eine GVHD-Diagnoseausbeute für jeden Bereich des Gastrointestinaltrakts wird das primäre Ergebnismaß sein.

Weitere zu Studienbeginn, nach dem Konditionierungsschema sowie vor und nach der Therapie der GI-GVHD entnommene Biopsien werden verwendet, um das sekundäre Ziel zu erreichen, die der GI-GVHD zugrunde liegende Immunantwort zu verstehen. Eine umfassende Bewertung des entzündlichen Milieus von Darmgewebe wird mithilfe von Immunhistochemie und durchflusszytometrischer Immunphänotypisierung von mononukleären Schleimhautzellen sowie Microarray, qRT-PCR und ELISA von Schleimhautzytokinen erreicht. Weitere sekundäre Ziele umfassen die Auswertung der Serum-Proteommusteranalyse, Serum-Citrullin, fäkales Calprotectin und 18F-FDG-PET/CT für die nichtinvasive Diagnose von GI-GVHD.

Ein besseres Verständnis der Pathophysiologie der gastrointestinalen GVHD wird es uns ermöglichen, gezieltere und wirksamere diagnostische und therapeutische Optionen zu entwickeln, die weniger invasiv sind und weniger systemische Nebenwirkungen haben, was zu einer geringeren Morbidität und Mortalität führt.