Natuurlijke historie en pathofysiologie van gastro-intestinale graft-versus-host-ziekte

Graft-versus-host-ziekte (GVHD) treft tot 70% van de patiënten die een stamceltransplantatie ondergaan. GVHD wordt in verband gebracht met aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit, en tast gewoonlijk de huid, de lever en het gastro-intestinale (GI) systeem aan. Gastro-intestinale (GI) manifestaties van GVHD omvatten anorexia, misselijkheid, braken, buikpijn en diarree. Bij patiënten met GI GVHD is de mate van darmbetrokkenheid en de relatie met onderliggende symptomen onduidelijk. Bovendien vereist de diagnose histologische evaluatie die omslachtige invasieve endoscopische procedures voor weefselverkrijging met zich meebrengt. Histologische bevindingen die deze diagnose ondersteunen, zijn niet-specifiek en hebben een slechte sensitiviteit en specificiteit. Behandeling van GI GVHD is ook niet-specifiek en heeft veel systemische bijwerkingen die verantwoordelijk zijn voor een groot deel van de geassocieerde morbiditeit en mortaliteit.

Dergelijke onzekerheden met betrekking tot de diagnose en behandeling van GI GVHD komen voort uit een gebrek aan begrip van de pathofysiologie van de ziekte. Van cytokinen geproduceerd door T-lymfocyten, mononucleaire fagocyten en natuurlijke killercellen is aangetoond dat ze een integrale rol spelen bij de regulatie van weefselbeschadiging. Studies bij mensen die tot nu toe zijn uitgevoerd, hebben perifere bloedcytokines onderzocht, maar de resultaten waren tegenstrijdig en met weinig klinische correlatie. De huidige analyse van darmweefsel is grotendeels beperkt tot proefdieren met weinig correlatie met mensen.

Het primaire doel van deze studie is om gebieden van het maagdarmkanaal te identificeren die biopsie moeten ondergaan die de hoogste opbrengst zouden opleveren voor de diagnose van GI GVHD. Dit zal worden bereikt door oesofagogastroduodenoscopie, colonoscopie en ileoscopie uit te voeren bij alle posttransplantatiepatiënten met gastro-intestinale symptomen, vermoedelijk veroorzaakt door GVHD. Endoscopische biopsieën zullen worden geëvalueerd door een enkele aangewezen GI-patholoog om de diagnose GVHD te stellen. Een nieuwe toepassing van een kwantitatieve histologische apoptotische assay zal op een geblindeerde manier geëvalueerd worden op zijn diagnostisch nut. Een GVHD diagnostisch opbrengstpercentage voor elk gebied van het maagdarmkanaal zal de primaire uitkomstmaat zijn.

Andere biopsieën die bij aanvang zijn verkregen, na het conditioneringsregime en voor en na de therapie voor GI GVHD, zullen worden gebruikt om het secundaire doel te bereiken, namelijk het begrijpen van de immuunrespons die ten grondslag ligt aan GI GVHD. Een uitgebreide evaluatie van het inflammatoire milieu van darmweefsel zal worden bereikt met behulp van immunohistochemie en flowcytometrische immunofenotypering van mucosale mononucleaire cellen en microarray, qRT-PCR en ELISA van mucosale cytokines. Andere secundaire doelstellingen zijn de evaluatie van serumproteomische patroonanalyse, serumcitrulline, fecaal calprotectine en 18F-FDG PET/CT voor de niet-invasieve diagnose van GI GVHD.

Een beter begrip van de pathofysiologie van GI GVHD zal ons in staat stellen om meer gerichte en effectieve diagnostische en therapeutische opties te ontwikkelen die minder invasief zijn en minder systemische bijwerkingen hebben die leiden tot verminderde morbiditeit en mortaliteit.