QUILT-2.008: Undersøgelse af ALT-801 med cisplatin hos patienter med metastatisk melanom

De fleste nuværende kræftbehandlingsstrategier involverer brugen af ​​kemoterapeutiske eller biologiske lægemidler, der udviser variabel effektivitet og betydelig toksicitet. Begrænsningerne er ofte resultatet af de negative bivirkninger af det terapeutiske lægemiddel på normalt væv. En tilgang til at kontrollere disse virkninger er at målrette terapien til tumorstedet. Af de identificerede tumorantigener er det humane p53-tumorsuppressorprotein overudtrykt i en lang række humane maligniteter. p53 er et intracellulært tumorsuppressorprotein, der virker til at standse spredningen af ​​celler. Når det muteres, mister det sin evne til at undertrykke unormal spredning og udviser en længere halveringstid end vildtypeproteinet, hvilket muliggør dets akkumulering i tumorer. Derudover korrelerer p53-overekspression med tumortransformation og aggression og er forbundet med lavere samlede overlevelsesrater og modstand mod kemoterapeutisk intervention hos cancerpatienter. Derfor ser p53 ud til at være en markør for et betydeligt antal humane maligniteter og repræsenterer et godt mål for immunterapeutika. Imidlertid kan p53 ikke bruges som et mål for antistoffer, fordi det ikke vises uafhængigt på celleoverfladen. I stedet bearbejdes p53-proteinet intracellulært til peptidfragmenter, der derefter vises på celleoverfladen i sammenhæng med MHC. Disse peptid/MHC-komplekser genkendes af T-celler via deres T-cellereceptorer (TCR'er). For nylig er det blevet bekræftet, at et p53-peptidfragment er signifikant forhøjet i en lang række humane tumorvæv, især i melanom-, nyre-, lunge-, bryst-, kolorektal- og osteosarkomcancer. Som et resultat heraf undersøges muligheden for at bruge opløselige TCR'er til at målrette terapier mod tumorceller, der overudtrykker p53.

Interleukin-2 (IL-2) er en velkarakteriseret vækstfaktor for immuneffektorceller, som spiller kritiske roller i tumorkontrol og afstødning. Som et resultat er rekombinant human IL-2 (f.eks. Proleukin®, Chiron Novartis) blevet godkendt til behandling af metastatisk melanom og nyrecellecarcinom. IL-2-behandling giver betydelige fordele for en undergruppe af patienter med nogle vedligeholdende varige responser i over ti år efter behandling. Imidlertid er de største ulemper ved IL-2-terapi dens begrænsede halveringstid og alvorlige systemiske toksicitet. Derfor er brugen af ​​højdosis IL-2 begrænset til specialiserede programmer med erfarent personale, og det tilbydes generelt til patienter, der er lydhøre og har fremragende organfunktion. Selv om den lave dosis IL-2-behandling er mindre giftig og mere bekvem, producerer den lavere responsrater og ser ud til at være mindre effektiv til behandling af metastatiske tumorer. Der er således et kritisk behov for innovative strategier, der forbedrer virkningerne af IL-2 eller reducerer dets toksicitet uden at kompromittere den kliniske fordel. Målrettede tilgange til at koncentrere terapeutiske cytokiner, såsom IL-2, på de tumorsteder, der udtrykker p53, kunne give betydelige fordele i forhold til nuværende behandling.

Studielægemidlet, ALT-801, er en biologisk forbindelse sammensat af interleukin-2 (IL-2) genetisk fusioneret til en humaniseret opløselig T-cellereceptor rettet mod de p53-afledte peptider udtrykt på tumorceller. Denne undersøgelse skal evaluere, om styring af IL-2-aktivitet ved hjælp af ALT-801 til patientens tumorsteder, der overudtrykker p53, resulterer i kliniske fordele, hvis ALT-801-behandlingen gives med cisplatin.

Platinbaserede analoger inklusive cisplatin, alene eller i kombination med andre kemoterapier, har vist sig at være aktive hos patienter med metastatisk melanom. Derudover er det kendt, at cisplatin, et alkyleringsmiddel, der er kendt for at hæmme DNA-syntese af delende celler, udløser øget intracellulært niveau af p53. De synergistiske virkninger af cisplatin og ALT-801-behandling kan inducere cisplatin-medierede stigninger i p53-peptidvisning på tumorerne og efterfølgende øge tumormålretning af ALT-801.