QUILT-2.008: Studie av ALT-801 med cisplatin hos pasienter med metastatisk melanom

De fleste nåværende kreftbehandlingsstrategier involverer bruk av kjemoterapeutiske eller biologiske legemidler som viser variabel effekt og betydelig toksisitet. Begrensningene er ofte et resultat av de negative bivirkningene av det terapeutiske legemidlet på normalt vev. En tilnærming for å kontrollere disse effektene er å målrette terapien til tumorstedet. Av de identifiserte tumorantigenene er det humane p53-tumorsuppressorproteinet overuttrykt i et bredt spekter av humane maligniteter. p53 er et intracellulært tumorsuppressorprotein som virker for å stoppe spredningen av celler. Når det er mutert, mister det sin evne til å undertrykke unormal spredning og viser en lengre halveringstid enn villtypeproteinet, noe som muliggjør akkumulering i svulster. I tillegg korrelerer p53-overuttrykk med tumortransformasjon og aggresjon og er assosiert med lavere totale overlevelsesrater og motstand mot kjemoterapeutisk intervensjon hos kreftpasienter. Derfor ser p53 ut til å være en markør for et betydelig antall humane maligniteter og representerer et godt mål for immunterapi. Imidlertid kan p53 ikke brukes som et mål for antistoffer fordi det ikke vises uavhengig på celleoverflaten. I stedet blir p53-proteinet behandlet intracellulært til peptidfragmenter som deretter vises på celleoverflaten i sammenheng med MHC. Disse peptid/MHC-kompleksene gjenkjennes av T-celler via deres T-cellereseptorer (TCR). Nylig har det blitt bekreftet at et p53-peptidfragment er betydelig forhøyet i et bredt spekter av humane tumorvev, spesielt i melanom-, nyre-, lunge-, bryst-, kolorektal- og osteosarkomkreft. Som et resultat blir muligheten for å bruke løselige TCR-er for å målrette terapier mot tumorceller som overuttrykker p53 undersøkt.

Interleukin-2 (IL-2) er en velkarakterisert vekstfaktor for immuneffektorceller som spiller kritiske roller i tumorkontroll og avvisning. Som et resultat har rekombinant human IL-2 (f.eks. Proleukin®, Chiron Novartis) blitt godkjent for behandling av metastatisk melanom og nyrecellekarsinom. IL-2-behandling gir betydelig fordel for en undergruppe av pasienter med noen opprettholdende varige responser i over ti år etter behandling. Imidlertid er de største ulempene med IL-2-terapi dens begrensede halveringstid og alvorlig systemisk toksisitet. Derfor er bruken av høydose IL-2 begrenset til spesialiserte programmer med erfarent personell, og det tilbys vanligvis pasienter som er responsive og har utmerket organfunksjon. Selv om lavdose IL-2-behandlingen er mindre giftig og mer praktisk, gir den lavere responsrater og ser ut til å være mindre effektiv i behandling av metastatiske svulster. Derfor er det et kritisk behov for innovative strategier som forsterker effekten av IL-2 eller reduserer toksisiteten uten å gå på akkord med klinisk nytte. Målrettede tilnærminger for å konsentrere terapeutiske cytokiner, slik som IL-2, på tumorstedene som uttrykker p53 kan gi betydelige fordeler i forhold til dagens behandling.

Studiemedikamentet, ALT-801, er en biologisk forbindelse sammensatt av interleukin-2 (IL-2) genetisk fusjonert til en humanisert løselig T-cellereseptor rettet mot p53-avledede peptider uttrykt på tumorceller. Denne studien skal evaluere om styring av IL-2-aktivitet ved bruk av ALT-801 til pasientens tumorsteder som overuttrykker p53 resulterer i kliniske fordeler dersom ALT-801-behandlingen gis med cisplatin.

Platinabaserte analoger inkludert cisplatin, alene eller i kombinasjon med andre kjemoterapier, har vist seg å være aktive hos pasienter med metastatisk melanom. I tillegg er det kjent at cisplatin, et alkyleringsmiddel som er kjent for å hemme DNA-syntese av delende celler, utløser økt intracellulært nivå av p53. De synergistiske effektene av cisplatin- og ALT-801-behandling kan indusere cisplatin-mediert økning i p53-peptidvisning på svulstene og deretter øke tumormålretting av ALT-801.