QUILT-2.008: Badanie ALT-801 z cisplatyną u pacjentów z czerniakiem z przerzutami

Większość obecnych strategii leczenia raka obejmuje stosowanie leków chemioterapeutycznych lub biologicznych, które wykazują zmienną skuteczność i znaczną toksyczność. Ograniczenia często wynikają z niekorzystnego działania leku terapeutycznego na zdrowe tkanki. Jednym ze sposobów kontrolowania tych efektów jest ukierunkowanie terapii na miejsce guza. Spośród zidentyfikowanych antygenów nowotworowych, ludzkie białko supresorowe nowotworu p53 ulega nadekspresji w wielu ludzkich nowotworach złośliwych. p53 jest wewnątrzkomórkowym białkiem supresorowym guza, które działa w celu zatrzymania proliferacji komórek. Po zmutowaniu traci zdolność do hamowania nieprawidłowej proliferacji i wykazuje dłuższy okres półtrwania niż białko typu dzikiego, co pozwala na jego akumulację w nowotworach. Ponadto nadekspresja p53 koreluje z transformacją guza i agresją i jest związana z niższymi wskaźnikami przeżycia całkowitego i opornością na interwencję chemioterapeutyczną u pacjentów z rakiem. Dlatego p53 wydaje się być markerem znacznej liczby ludzkich nowotworów złośliwych i stanowi dobry cel dla immunoterapeutyków. Jednak p53 nie może być używany jako cel dla przeciwciał, ponieważ nie jest prezentowany niezależnie na powierzchni komórki. Zamiast tego białko p53 jest przetwarzane wewnątrzkomórkowo na fragmenty peptydowe, które są następnie prezentowane na powierzchni komórki w kontekście MHC. Te kompleksy peptyd/MHC są rozpoznawane przez komórki T poprzez ich receptory komórek T (TCR). Ostatnio potwierdzono, że poziom fragmentu peptydu p53 jest znacząco podwyższony w wielu ludzkich tkankach nowotworowych, szczególnie w czerniaku, raku nerki, płuc, piersi, jelita grubego i kostniakomięsaka. W rezultacie badana jest wykonalność wykorzystania rozpuszczalnych TCR do ukierunkowanych terapii przeciwko komórkom nowotworowym z nadekspresją p53.

Interleukina-2 (IL-2) jest dobrze scharakteryzowanym czynnikiem wzrostu immunologicznych komórek efektorowych, które odgrywają kluczową rolę w zwalczaniu i odrzucaniu nowotworu. W rezultacie rekombinowana ludzka IL-2 (np. Proleukin®, Chiron Novartis) została zatwierdzona do leczenia przerzutowego czerniaka i raka nerkowokomórkowego. Leczenie IL-2 zapewnia znaczną korzyść podgrupie pacjentów, przy czym niektórzy utrzymują trwałe odpowiedzi przez ponad dziesięć lat po leczeniu. Jednak głównymi wadami terapii IL-2 są jej ograniczony okres półtrwania i ciężka toksyczność ogólnoustrojowa. Dlatego stosowanie wysokich dawek IL-2 jest ograniczone do specjalistycznych programów z doświadczonym personelem i jest ogólnie oferowane pacjentom, którzy reagują i mają doskonałą czynność narządów. Leczenie niskimi dawkami IL-2, chociaż mniej toksyczne i wygodniejsze, daje niższe wskaźniki odpowiedzi i wydaje się być mniej skuteczne w leczeniu guzów przerzutowych. Zatem istnieje krytyczna potrzeba innowacyjnych strategii, które wzmacniają działanie IL-2 lub zmniejszają jej toksyczność bez uszczerbku dla korzyści klinicznych. Ukierunkowane podejścia do koncentracji cytokin terapeutycznych, takich jak IL-2, w miejscach guza, w których zachodzi ekspresja p53, mogą przynieść znaczne korzyści w porównaniu z obecnym leczeniem.

Badany lek, ALT-801, jest związkiem biologicznym składającym się z interleukiny-2 (IL-2) genetycznie połączonej z humanizowanym rozpuszczalnym receptorem limfocytów T skierowanym przeciwko peptydom pochodzącym z p53 ulegającym ekspresji na komórkach nowotworowych. To badanie ma na celu ocenę, czy skierowanie aktywności IL-2 za pomocą ALT-801 do miejsc guza pacjenta, które nadeksprymują p53, przynosi korzyści kliniczne, jeśli leczenie ALT-801 jest podawane z cisplatyną.

Wykazano, że analogi platyny, w tym cisplatyna, sama lub w połączeniu z innymi chemioterapiami, są aktywne u pacjentów z czerniakiem z przerzutami. Ponadto wiadomo, że cisplatyna, czynnik alkilujący, o którym wiadomo, że hamuje syntezę DNA dzielących się komórek, powoduje wzrost wewnątrzkomórkowego poziomu p53. Efekty synergistyczne leczenia cisplatyną i ALT-801 mogą indukować pośredniczony przez cisplatynę wzrost prezentacji peptydu p53 na nowotworach, a następnie wzmacniać ukierunkowanie ALT-801 na nowotwór.