QUILT-2.008: Studie ALT-801 s cisplatinou u pacientů s metastatickým melanomem

Většina současných strategií léčby rakoviny zahrnuje použití chemoterapeutických nebo biologických léků, které vykazují různou účinnost a značnou toxicitu. Omezení jsou často výsledkem nepříznivých vedlejších účinků terapeutického léčiva na normální tkáně. Jedním přístupem ke kontrole těchto účinků je zacílit terapii na místo nádoru. Z identifikovaných nádorových antigenů je lidský nádorový supresorový protein p53 nadměrně exprimován u široké škály lidských malignit. p53 je intracelulární tumor supresorový protein, který působí tak, že zastaví proliferaci buněk. Když je mutován, ztrácí schopnost potlačovat abnormální proliferaci a vykazuje delší poločas než protein divokého typu, což umožňuje jeho akumulaci v nádorech. Nadměrná exprese p53 navíc koreluje s nádorovou transformací a agresí a je spojena s nižším celkovým přežitím a rezistencí vůči chemoterapeutické intervenci u pacientů s rakovinou. Zdá se tedy, že p53 je markerem značného počtu lidských malignit a představuje dobrý cíl pro imunoterapeutika. Nicméně p53 nemůže být použit jako cíl pro protilátky, protože není zobrazen nezávisle na buněčném povrchu. Místo toho je protein p53 zpracován intracelulárně na peptidové fragmenty, které jsou pak vystaveny na buněčném povrchu v kontextu MHC. Tyto komplexy peptid/MHC jsou rozpoznávány T-buňkami prostřednictvím jejich T-buněčných receptorů (TCR). Nedávno bylo potvrzeno, že peptidový fragment p53 je významně zvýšený v širokém rozsahu lidských nádorových tkání, zejména u melanomu, rakoviny ledvin, plic, prsu, kolorektálního karcinomu a osteosarkomu. V důsledku toho se zkoumá proveditelnost použití rozpustných TCR k cílení terapií proti nádorovým buňkám, které nadměrně exprimují p53.

Interleukin-2 (IL-2) je dobře charakterizovaný růstový faktor pro imunitní efektorové buňky, které hrají kritickou roli při kontrole a odmítnutí nádoru. V důsledku toho byl rekombinantní lidský IL-2 (např. Proleukin®, Chiron Novartis) schválen pro léčbu metastatického melanomu a karcinomu ledvinových buněk. Léčba IL-2 poskytuje významný přínos pro podskupinu pacientů s určitými udržovacími odpověďmi po dobu deseti let po léčbě. Avšak hlavními nevýhodami terapie IL-2 jsou její omezený poločas a závažná systémová toxicita. Proto je použití vysoké dávky IL-2 omezeno na specializované programy se zkušeným personálem a obecně je nabízeno pacientům, kteří reagují a mají vynikající orgánovou funkci. Léčba nízkou dávkou IL-2, i když je méně toxická a pohodlnější, produkuje nižší míru odezvy a zdá se být méně účinná při léčbě metastatických nádorů. Existuje tedy kritická potřeba inovativních strategií, které zesílí účinky IL-2 nebo sníží jeho toxicitu, aniž by došlo ke snížení klinického přínosu. Cílené přístupy ke koncentraci terapeutických cytokinů, jako je IL-2, v místech nádoru, která exprimují p53, by mohly poskytnout značné výhody oproti současné léčbě.

Studovaný lék, ALT-801, je biologická sloučenina složená z interleukinu-2 (IL-2) geneticky fúzovaného s humanizovaným rozpustným T-buněčným receptorem zaměřeným proti peptidům odvozeným od p53 exprimovaným na nádorových buňkách. Tato studie má vyhodnotit, zda nasměrování aktivity IL-2 pomocí ALT-801 na místa nádoru pacienta, která nadměrně exprimují p53, vede ke klinickému přínosu, pokud je léčba ALT-801 podávána s cisplatinou.

Analogy na bázi platiny včetně cisplatiny, samostatně nebo v kombinaci s jinými chemoterapiemi, se ukázaly jako účinné u pacientů s metastatickým melanomem. Navíc je známo, že cisplatina, alkylační činidlo, o kterém je známo, že inhibuje syntézu DNA dělících se buněk, spouští zvýšenou intracelulární hladinu p53. Synergické účinky léčby cisplatinou a ALT-801 mohou indukovat cisplatinou zprostředkované zvýšení zobrazení peptidu p53 na nádorech a následně zvýšit cílení ALT-801 na nádor.