QUILT-2.008: Studie van ALT-801 met cisplatine bij patiënten met gemetastaseerd melanoom

De meeste huidige strategieën voor de behandeling van kanker omvatten het gebruik van chemotherapeutische of biologische geneesmiddelen die een variabele werkzaamheid en aanzienlijke toxiciteit vertonen. De beperkingen zijn vaak het gevolg van de nadelige bijwerkingen van het therapeutische geneesmiddel op normale weefsels. Een benadering om deze effecten onder controle te houden, is om de therapie op de plaats van de tumor te richten. Van de geïdentificeerde tumorantigenen wordt het menselijke p53-tumorsuppressoreiwit tot overexpressie gebracht in een breed scala van menselijke maligniteiten. p53 is een intracellulair tumoronderdrukkend eiwit dat werkt om de proliferatie van cellen te stoppen. Wanneer het gemuteerd is, verliest het zijn vermogen om abnormale proliferatie te onderdrukken en vertoont het een langere halfwaardetijd dan het wildtype eiwit, waardoor accumulatie in tumoren mogelijk is. Bovendien correleert overexpressie van p53 met tumortransformatie en agressie en wordt geassocieerd met lagere algehele overlevingspercentages en weerstand tegen chemotherapeutische interventie bij kankerpatiënten. Daarom lijkt p53 een marker te zijn voor een aanzienlijk aantal menselijke maligniteiten en vormt het een goed doelwit voor immunotherapeutica. P53 kan echter niet worden gebruikt als doelwit voor antilichamen omdat het niet onafhankelijk op het celoppervlak wordt weergegeven. In plaats daarvan wordt het p53-eiwit intracellulair verwerkt tot peptidefragmenten die vervolgens op het celoppervlak worden weergegeven in de context van MHC. Deze peptide/MHC-complexen worden door T-cellen herkend via hun T-celreceptoren (TCR's). Onlangs is bevestigd dat een p53-peptidefragment significant verhoogd is in een breed scala van menselijke tumorweefsels, in het bijzonder bij melanoom-, nier-, long-, borst-, colorectale en osteosarcoomkankers. Als gevolg hiervan wordt de haalbaarheid onderzocht van het gebruik van oplosbare TCR's om therapieën te richten tegen tumorcellen die p53 tot overexpressie brengen.

Interleukine-2 (IL-2) is een goed gekarakteriseerde groeifactor voor immuuneffectorcellen die een cruciale rol spelen bij de controle en afstoting van tumoren. Als resultaat is recombinant humaan IL-2 (bijv. Proleukin®, Chiron Novartis) goedgekeurd voor de behandeling van gemetastaseerd melanoom en niercelcarcinoom. De behandeling met IL-2 levert een aanzienlijk voordeel op voor een subgroep van patiënten, waarvan sommige gedurende meer dan tien jaar na de behandeling duurzame reacties behouden. De belangrijkste nadelen van IL-2-therapie zijn echter de beperkte halfwaardetijd en ernstige systemische toxiciteit. Daarom is het gebruik van hoge dosis IL-2 beperkt tot gespecialiseerde programma's met ervaren personeel en wordt het over het algemeen aangeboden aan patiënten die responsief zijn en een uitstekende orgaanfunctie hebben. De lage dosis IL-2-behandeling, hoewel minder toxisch en handiger, produceert lagere responspercentages en lijkt minder effectief te zijn bij de behandeling van uitgezaaide tumoren. Er is dus een cruciale behoefte aan innovatieve strategieën die de effecten van IL-2 versterken of de toxiciteit ervan verminderen zonder de klinische voordelen in gevaar te brengen. Gerichte benaderingen om therapeutische cytokines, zoals IL-2, te concentreren op de tumorplaatsen die p53 tot expressie brengen, zouden aanzienlijke voordelen kunnen bieden ten opzichte van de huidige behandeling.

Het onderzoeksgeneesmiddel, ALT-801, is een biologische verbinding die bestaat uit interleukine-2 (IL-2) die genetisch is gefuseerd met een gehumaniseerde oplosbare T-celreceptor gericht tegen de p53-afgeleide peptiden die tot expressie worden gebracht op tumorcellen. Deze studie is bedoeld om te evalueren of het sturen van IL-2-activiteit met behulp van ALT-801 naar de tumorplaatsen van de patiënt die p53 tot overexpressie brengen, resulteert in klinische voordelen als de ALT-801-behandeling wordt gegeven met cisplatine.

Van op platina gebaseerde analogen, waaronder cisplatine, alleen of in combinatie met andere chemotherapieën, is aangetoond dat ze actief zijn bij patiënten met gemetastaseerd melanoom. Bovendien is bekend dat cisplatine, een alkyleringsmiddel waarvan bekend is dat het de DNA-synthese van delende cellen remt, een verhoogd intracellulair niveau van p53 veroorzaakt. De synergetische effecten van behandeling met cisplatine en ALT-801 kunnen cisplatine-gemedieerde verhogingen van de p53-peptideweergave op de tumoren induceren en vervolgens de tumortargeting van ALT-801 verbeteren.