QUILT-2.008: Estudio de ALT-801 con cisplatino en pacientes con melanoma metastásico

La mayoría de las estrategias actuales de tratamiento del cáncer implican el uso de fármacos quimioterapéuticos o biológicos que presentan una eficacia variable y una toxicidad considerable. Las limitaciones son a menudo el resultado de los efectos secundarios adversos del fármaco terapéutico en los tejidos normales. Un enfoque para controlar estos efectos es dirigir la terapia al sitio del tumor. De los antígenos tumorales identificados, la proteína supresora de tumores p53 humana se sobreexpresa en una amplia gama de tumores malignos humanos. p53 es una proteína supresora de tumores intracelulares que actúa para detener la proliferación de células. Cuando muta, pierde su capacidad para suprimir la proliferación anormal y exhibe una vida media más prolongada que la proteína de tipo salvaje, lo que permite su acumulación en los tumores. Además, la sobreexpresión de p53 se correlaciona con la transformación y agresión del tumor y se asocia con tasas de supervivencia general más bajas y resistencia a la intervención quimioterapéutica en pacientes con cáncer. Por lo tanto, p53 parece ser un marcador para un número considerable de tumores malignos humanos y representa un buen objetivo para la inmunoterapia. Sin embargo, p53 no se puede utilizar como diana para anticuerpos porque no se muestra de forma independiente en la superficie celular. En cambio, la proteína p53 se procesa intracelularmente en fragmentos peptídicos que luego se muestran en la superficie celular en el contexto del MHC. Estos complejos péptido/MHC son reconocidos por las células T a través de sus receptores de células T (TCR). Recientemente se ha confirmado que un fragmento de péptido p53 está significativamente elevado en una amplia gama de tejidos tumorales humanos, particularmente en cánceres de melanoma, renal, de pulmón, de mama, colorrectal y osteosarcoma. Como resultado, se está investigando la viabilidad de usar TCR solubles para dirigir terapias contra células tumorales que sobreexpresan p53.

La interleucina-2 (IL-2) es un factor de crecimiento bien caracterizado para las células efectoras inmunitarias que desempeña funciones críticas en el control y el rechazo de tumores. Como resultado, se aprobó la IL-2 humana recombinante (p. ej., Proleukin®, Chiron Novartis) para el tratamiento del melanoma metastásico y el carcinoma de células renales. El tratamiento con IL-2 brinda un beneficio significativo a un subconjunto de pacientes con algunos que mantienen respuestas duraderas durante más de diez años después del tratamiento. Sin embargo, los principales inconvenientes de la terapia con IL-2 son su vida media limitada y su toxicidad sistémica grave. Por lo tanto, el uso de dosis altas de IL-2 se limita a programas especializados con personal experimentado, y generalmente se ofrece a pacientes que responden y tienen una función orgánica excelente. El tratamiento con dosis bajas de IL-2, aunque menos tóxico y más conveniente, produce tasas de respuesta más bajas y parece ser menos efectivo en el tratamiento de tumores metastásicos. Por lo tanto, existe una necesidad crítica de estrategias innovadoras que mejoren los efectos de la IL-2 o reduzcan su toxicidad sin comprometer el beneficio clínico. Los enfoques dirigidos a concentrar citoquinas terapéuticas, como IL-2, en los sitios del tumor que expresan p53 podrían proporcionar ventajas considerables sobre el tratamiento actual.

El fármaco del estudio, ALT-801, es un compuesto biológico compuesto por interleucina-2 (IL-2) fusionada genéticamente con un receptor de células T soluble humanizado dirigido contra los péptidos derivados de p53 expresados ​​en las células tumorales. Este estudio es para evaluar si dirigir la actividad de IL-2 usando ALT-801 a los sitios del tumor del paciente que sobreexpresan p53 genera beneficios clínicos si el tratamiento con ALT-801 se administra con cisplatino.

Se ha demostrado que los análogos a base de platino, incluido el cisplatino, solos o en combinación con otras quimioterapias, son activos en pacientes con melanoma metastásico. Además, se sabe que el cisplatino, un agente alquilante conocido por inhibir la síntesis de ADN de las células en división, provoca un aumento del nivel intracelular de p53. Los efectos sinérgicos del tratamiento con cisplatino y ALT-801 pueden inducir aumentos mediados por cisplatino en la presentación del péptido p53 en los tumores y, posteriormente, mejorar la orientación de ALT-801 hacia el tumor.