QUILT-2.008: 転移性メラノーマ患者におけるシスプラチン併用ALT-801の研究

現在のがん治療戦略のほとんどは、さまざまな有効性とかなりの毒性を示す化学療法薬または生物学的薬剤の使用を伴います。 制限は、多くの場合、正常な組織に対する治療薬の有害な副作用の結果です。 これらの影響を制御する 1 つのアプローチは、治療を腫瘍部位に向けることです。 同定された腫瘍抗原のうち、ヒト p53 腫瘍抑制タンパク質は、広範囲のヒト悪性腫瘍で過剰発現しています。 p53 は、細胞の増殖を阻止するように作用する細胞内腫瘍抑制タンパク質です。 変異すると、異常な増殖を抑制する能力を失い、野生型タンパク質よりも長い半減期を示し、腫瘍への蓄積を可能にします。 さらに、p53 の過剰発現は、腫瘍の形質転換および侵略と相関し、癌患者における全生存率の低下および化学療法介入に対する抵抗性と関連しています。 したがって、p53 はかなりの数のヒト悪性腫瘍のマーカーであると考えられ、免疫療法の優れた標的となります。 ただし、p53 は細胞表面に独立して表示されないため、抗体のターゲットとして使用することはできません。 代わりに、p53 タンパク質は細胞内でペプチド断片に処理され、MHC のコンテキストで細胞表面に表示されます。 これらのペプチド/MHC 複合体は、T 細胞受容体 (TCR) を介して T 細胞によって認識されます。 最近、広範囲のヒト腫瘍組織、特にメラノーマ、腎臓、肺、乳房、結腸直腸、および骨肉腫の癌において、p53ペプチド断片が有意に上昇していることが確認されました。 その結果、可溶性TCRを使用して、p53を過剰発現する腫瘍細胞に対する治療を標的とする可能性が調査されています。

インターロイキン-2 (IL-2) は、腫瘍の制御と拒絶において重要な役割を果たす免疫エフェクター細胞の成長因子として十分に特徴付けられています。 その結果、組換えヒト IL-2 (例えば、Proleukin®、Chiron Novartis) は、転移性黒色腫および腎細胞癌の治療に承認されています。 IL-2 治療は、治療後 10 年以上にわたって永続的な反応を維持する一部の患者に大きな利益をもたらします。 ただし、IL-2 療法の主な欠点は、半減期が限られていることと、重度の全身毒性です。 したがって、高用量の IL-2 の使用は、経験豊富な担当者による専門的なプログラムに限定されており、一般に、反応がよく臓器機能が優れている患者に提供されます。 低用量の IL-2 治療は、毒性が低く、より便利ですが、反応率が低く、転移性腫瘍の治療効果が低いようです。 したがって、IL-2 の効果を高めたり、臨床的利益を損なうことなくその毒性を軽減したりする革新的な戦略が非常に必要とされています。 IL-2 などの治療用サイトカインを p53 を発現する腫瘍部位に集中させる標的を絞ったアプローチは、現在の治療に比べてかなりの利点をもたらす可能性があります。

治験薬である ALT-801 は、腫瘍細胞に発現する p53 由来ペプチドに対するヒト化可溶性 T 細胞受容体に遺伝的に融合したインターロイキン 2 (IL-2) で構成される生物学的化合物です。 この研究は、ALT-801 治療がシスプラチンで行われた場合、ALT-801 を使用して p53 を過剰発現する患者の腫瘍部位に IL-2 活性を向けることが臨床的利益をもたらすかどうかを評価することです。

シスプラチンを含むプラチナベースの類似体は、単独で、または他の化学療法と組み合わせて、転移性黒色腫患者に有効であることが示されています。 さらに、分裂細胞のDNA合成を阻害することが知られているアルキル化剤であるシスプラチンが、p53の細胞内レベルの増加を引き起こすことが知られています。 シスプラチンと ALT-801 治療の相乗効果は、シスプラチンを介した腫瘍上の p53 ペプチド ディスプレイの増加を誘発し、続いて ALT-801 の腫瘍ターゲティングを強化する可能性があります。