QUILT-2.008: 転移性メラノーマ患者におけるシスプラチン併用ALT-801の研究
転移性黒色腫患者におけるシスプラチンによるALT-801の第Ib / II相試験
調査の概要
詳細な説明
現在のがん治療戦略のほとんどは、さまざまな有効性とかなりの毒性を示す化学療法薬または生物学的薬剤の使用を伴います。 制限は、多くの場合、正常な組織に対する治療薬の有害な副作用の結果です。 これらの影響を制御する 1 つのアプローチは、治療を腫瘍部位に向けることです。 同定された腫瘍抗原のうち、ヒト p53 腫瘍抑制タンパク質は、広範囲のヒト悪性腫瘍で過剰発現しています。 p53 は、細胞の増殖を阻止するように作用する細胞内腫瘍抑制タンパク質です。 変異すると、異常な増殖を抑制する能力を失い、野生型タンパク質よりも長い半減期を示し、腫瘍への蓄積を可能にします。 さらに、p53 の過剰発現は、腫瘍の形質転換および侵略と相関し、癌患者における全生存率の低下および化学療法介入に対する抵抗性と関連しています。 したがって、p53 はかなりの数のヒト悪性腫瘍のマーカーであると考えられ、免疫療法の優れた標的となります。 ただし、p53 は細胞表面に独立して表示されないため、抗体のターゲットとして使用することはできません。 代わりに、p53 タンパク質は細胞内でペプチド断片に処理され、MHC のコンテキストで細胞表面に表示されます。 これらのペプチド/MHC 複合体は、T 細胞受容体 (TCR) を介して T 細胞によって認識されます。 最近、広範囲のヒト腫瘍組織、特にメラノーマ、腎臓、肺、乳房、結腸直腸、および骨肉腫の癌において、p53ペプチド断片が有意に上昇していることが確認されました。 その結果、可溶性TCRを使用して、p53を過剰発現する腫瘍細胞に対する治療を標的とする可能性が調査されています。
インターロイキン-2 (IL-2) は、腫瘍の制御と拒絶において重要な役割を果たす免疫エフェクター細胞の成長因子として十分に特徴付けられています。 その結果、組換えヒト IL-2 (例えば、Proleukin®、Chiron Novartis) は、転移性黒色腫および腎細胞癌の治療に承認されています。 IL-2 治療は、治療後 10 年以上にわたって永続的な反応を維持する一部の患者に大きな利益をもたらします。 ただし、IL-2 療法の主な欠点は、半減期が限られていることと、重度の全身毒性です。 したがって、高用量の IL-2 の使用は、経験豊富な担当者による専門的なプログラムに限定されており、一般に、反応がよく臓器機能が優れている患者に提供されます。 低用量の IL-2 治療は、毒性が低く、より便利ですが、反応率が低く、転移性腫瘍の治療効果が低いようです。 したがって、IL-2 の効果を高めたり、臨床的利益を損なうことなくその毒性を軽減したりする革新的な戦略が非常に必要とされています。 IL-2 などの治療用サイトカインを p53 を発現する腫瘍部位に集中させる標的を絞ったアプローチは、現在の治療に比べてかなりの利点をもたらす可能性があります。
治験薬である ALT-801 は、腫瘍細胞に発現する p53 由来ペプチドに対するヒト化可溶性 T 細胞受容体に遺伝的に融合したインターロイキン 2 (IL-2) で構成される生物学的化合物です。 この研究は、ALT-801 治療がシスプラチンで行われた場合、ALT-801 を使用して p53 を過剰発現する患者の腫瘍部位に IL-2 活性を向けることが臨床的利益をもたらすかどうかを評価することです。
シスプラチンを含むプラチナベースの類似体は、単独で、または他の化学療法と組み合わせて、転移性黒色腫患者に有効であることが示されています。 さらに、分裂細胞のDNA合成を阻害することが知られているアルキル化剤であるシスプラチンが、p53の細胞内レベルの増加を引き起こすことが知られています。 シスプラチンと ALT-801 治療の相乗効果は、シスプラチンを介した腫瘍上の p53 ペプチド ディスプレイの増加を誘発し、続いて ALT-801 の腫瘍ターゲティングを強化する可能性があります。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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California
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Los Angeles、California、アメリカ、90025
- The Angeles Clinic and Research Institute
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Florida
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Orlando、Florida、アメリカ、32806
- MD Anderson Cancer Center Orlando
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Georgia
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Atlanta、Georgia、アメリカ、30322
- Emory University
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Illinois
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Chicago、Illinois、アメリカ、60611
- Northwestern University
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Iowa
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Iowa City、Iowa、アメリカ、52242
- University of Iowa Hospitals and Clinics
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North Carolina
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Charlotte、North Carolina、アメリカ、28204
- Carolinas Medical Center-Brumenthal Cancer Center
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Pennsylvania
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Bethlehem、Pennsylvania、アメリカ、18015
- St. Luke's Hospital and Health Network
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Washington
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Seattle、Washington、アメリカ、98109
- University of Washington, Seattle Cancer Care Center
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
エントリー基準：
疾患の特徴:
- 局所進行性または転移性黒色腫
- 測定可能
- -組織学的または細胞学的に確認された
- 外科的に不治
- HLA-A2陽性およびHLA-A2.1/p53aa264-272を示す腫瘍 複合体
前/同時療法:
- 以前にプロロイキン治療を受けた場合、臨床的利益があったに違いない
- メラノーマに対する以前の全身細胞毒性化学療法なし
- 放射線療法、化学療法、またはその他の免疫療法の併用なし
- -以前の主要な放射線療法から4週間以上
- -以前のCTLA-4拮抗薬免疫療法から8週間以上
- 他の治験薬を受けていない
患者の特徴:
平均寿命
- > 3ヶ月
演奏状況
- ECOG 0 または 1
骨髄予備
- 絶対好中球数 (AGC/ANC) ≥ 1,500/uL
- 血小板≧100,000/uL
- ヘモグロビン≧10g/dL
腎機能
- 血清クレアチニン≤1.5mg/dL
肝機能
- -総ビリルビン≤1.5 X ULN
- -AST ≤ 2.5 X ULN
- -アルカリホスファターゼ≤2.5 X ULN
- PT INR ≤ 1.5 X ULN
- aPTT ≤ 1.5 X ULN
心臓血管
- 現在降圧薬を服用している場合、降圧薬を安全に漸減できる可能性があります
- ニューヨーク心臓協会分類 I または II
- うっ血性心不全なし <6ヶ月
- 6か月未満の不安定狭心症なし
- 6ヶ月未満の心筋梗塞なし
- -心室性不整脈の病歴なし
以下のいずれかが存在する場合は、通常の心臓負荷試験が必要です。
- 50歳以上
- 心電図異常の病歴
- 心虚血または不整脈の症状
肺
以下のいずれかが存在する場合、正常な肺機能検査 (FEV1 ≥ 予測値の 70%):
- タバコの喫煙歴が長い
- 呼吸機能障害の症状
他の
- 自己免疫疾患は知られていない
- 既知のHIV陽性者なし
- -研究のコンプライアンスを制限する精神疾患/社会的状況はありません
- 中枢神経系疾患の病歴または証拠がない
- -親の抗生物質療法を必要とする活動的な全身感染はありません
- 全身ステロイド療法は不要
- -以前の臓器同種移植または同種移植なし
- 喘息の慢性投薬を受けていない
- 妊娠中または授乳中ではない
- 肥沃な患者は効果的な避妊を使用する必要があります
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ALT-801 - 0.04 mg/kg + cisplatin
Intravenous infusions; cycle 1: day 3 and 5; cycle 2: day 1, 3 and 5; nine day rest period between cycles; seven day recovery period between courses. Participants received cisplatin 70 mg/m^2 on cycle 1 day 1 only. |
Participants receive cisplatin 70 mg/m^2 on cycle 1 day 1 only.
Intravenous infusions; cycle 1: day 3 and 5; cycle 2: day 1, 3 and 5; nine day rest period between cycles; seven day recovery period between courses Stage 1: dose escalation (0.04 mg/kg, 0.06 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.10 mg/kg) Stage 2: dose expansion (dose at MTD) |
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実験的：ALT-801 - 0.06 mg/kg + cisplatin
Intravenous infusions; cycle 1: day 3 and 5; cycle 2: day 1, 3 and 5; nine day rest period between cycles; seven day recovery period between courses. Participants received cisplatin 70 mg/m^2 on cycle 1 day 1 only. |
Participants receive cisplatin 70 mg/m^2 on cycle 1 day 1 only.
Intravenous infusions; cycle 1: day 3 and 5; cycle 2: day 1, 3 and 5; nine day rest period between cycles; seven day recovery period between courses Stage 1: dose escalation (0.04 mg/kg, 0.06 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.10 mg/kg) Stage 2: dose expansion (dose at MTD) |
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実験的：ALT-801 - 0.08 mg/kg + cisplatin
Intravenous infusions; cycle 1: day 3 and 5; cycle 2: day 1, 3 and 5; nine day rest period between cycles; seven day recovery period between courses. Participants received cisplatin 70 mg/m^2 on cycle 1 day 1 only. |
Participants receive cisplatin 70 mg/m^2 on cycle 1 day 1 only.
Intravenous infusions; cycle 1: day 3 and 5; cycle 2: day 1, 3 and 5; nine day rest period between cycles; seven day recovery period between courses Stage 1: dose escalation (0.04 mg/kg, 0.06 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.10 mg/kg) Stage 2: dose expansion (dose at MTD) |
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実験的：ALT-801 - 0.10 mg/kg + cisplatin
Intravenous infusions; cycle 1: day 3 and 5; cycle 2: day 1, 3 and 5; nine day rest period between cycles; seven day recovery period between courses. Participants received cisplatin 70 mg/m^2 on cycle 1 day 1 only. |
Participants receive cisplatin 70 mg/m^2 on cycle 1 day 1 only.
Intravenous infusions; cycle 1: day 3 and 5; cycle 2: day 1, 3 and 5; nine day rest period between cycles; seven day recovery period between courses Stage 1: dose escalation (0.04 mg/kg, 0.06 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.10 mg/kg) Stage 2: dose expansion (dose at MTD) |
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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To Evaluate the Safety of ALT-801-cisplatin Regimen by the Number of Participants With AEs.
時間枠：Up to 12 months
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Safety was measured by the number of participants experiencing a treatment emergent adverse event [AE]
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Up to 12 months
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To Assess the Objective Response (OR) Which Includes CR and PR
時間枠：3 months
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The objective response rate (ORR) was calculated as the ratio of the number of patients who demonstrated a confirmed response (complete response [CR] or partial response [PR]) divided by the number of patients evaluable for response based on Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Criteria (RECIST) v1.1.
Per RECIST v1.1, a Complete Response (CR) is disappearance of all target lesions; Partial Response (PR) is >= 30% decrease in the sum of diameters of target lesions, taking as reference the baseline sum diameters; and Overall Response (OR) = CR + PR.
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3 months
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To Assess the Clinical Benefit (CB) of the ALT-801-Cisplatin Regimen Which Includes CR, PR and SD
時間枠：3 months
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The clinical benefit rate (CBR) was calculated as the ratio of the number of patients who demonstrated a response (confirmed CR, confirmed PR, or stable disease [SD] lasting ≥ 8 weeks) divided by the number of patients evaluable for response.
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3 months
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To Determine the MTD of the ALT-801-Cisplatin Regimen Determined by Number of Participants With DLTs
時間枠：7 weeks
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The MTD was determined based on a 3x3 design based on the number of participants with at least 1 Dose Limiting Toxicity (DLT) Adverse Event.
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7 weeks
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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To Assess the Six-month and One-year Survival Rates.
時間枠：12 months
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Survival was analyzed using Kaplan-Meier (KM) methods. Overall survival (OS) was defined as the time from start of study treatment to the date of death (any cause). Participants who were alive at the end of follow-up will be censored in the OS analysis at the last known date alive. The 6-month and 1-year survival probability rates were estimated from the KM analysis. |
12 months
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Phase 2 Only: To Evaluate the Immunogenicity and Pharmacokinetic Profile of ALT-801
時間枠：2 months
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Blood samples for pharmacokinetic (PK) analysis of ALT-801 were to be taken on the first dose of ALT-801 of each course of study treatment.
On each sampling day, venous blood was to be obtained at Time 0 (before the start of infusion), at 30 min (15 min after completion of drug infusion), and 1 hr, 3 hr, and 6 hr from Time 0 for the assessment of ALT-801 serum concentration.
Non-compartmental and compartmental analyses were to be conducted.
Serum levels of IFNγ and TNFα were also to be evaluated using the same blood samples and at the same schedule as PK analysis.
The cell-mediated immune responses were to be evaluated once each treatment cycle in the predosing blood samples of the first ALT-801 infusion.
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2 months
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協力者と研究者
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捜査官
- スタディチェア：Hing Wong, PhD、Altor BioScience
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- CA-ALT-801-02-09
- R44CA097550 (米国 NIH グラント/契約)
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