QUILT-2.008: Studie zu ALT-801 mit Cisplatin bei Patienten mit metastasierendem Melanom

Die meisten gegenwärtigen Krebsbehandlungsstrategien beinhalten die Verwendung von chemotherapeutischen oder biologischen Arzneimitteln, die eine variable Wirksamkeit und beträchtliche Toxizität aufweisen. Die Einschränkungen sind oft das Ergebnis der nachteiligen Nebenwirkungen des therapeutischen Medikaments auf normales Gewebe. Ein Ansatz zur Kontrolle dieser Wirkungen besteht darin, die Therapie auf die Tumorstelle auszurichten. Von den identifizierten Tumorantigenen wird das humane p53-Tumorsuppressorprotein in einem breiten Spektrum menschlicher bösartiger Erkrankungen überexprimiert. p53 ist ein intrazelluläres Tumorsuppressorprotein, das wirkt, um die Proliferation von Zellen zu stoppen. Wenn es mutiert ist, verliert es seine Fähigkeit, eine abnormale Proliferation zu unterdrücken, und weist eine längere Halbwertszeit als das Wildtyp-Protein auf, was seine Akkumulation in Tumoren ermöglicht. Darüber hinaus korreliert p53-Überexpression mit Tumortransformation und -aggression und ist mit niedrigeren Gesamtüberlebensraten und Resistenz gegenüber chemotherapeutischen Eingriffen bei Krebspatienten verbunden. Daher scheint p53 ein Marker für eine beträchtliche Anzahl menschlicher Malignome zu sein und stellt ein gutes Ziel für Immuntherapeutika dar. p53 kann jedoch nicht als Ziel für Antikörper verwendet werden, da es nicht unabhängig auf der Zelloberfläche präsentiert wird. Stattdessen wird das Protein p53 intrazellulär zu Peptidfragmenten prozessiert, die dann im Rahmen von MHC auf der Zelloberfläche präsentiert werden. Diese Peptid/MHC-Komplexe werden von T-Zellen über ihre T-Zell-Rezeptoren (TCRs) erkannt. Kürzlich wurde bestätigt, dass ein p53-Peptidfragment in einem weiten Bereich menschlicher Tumorgewebe signifikant erhöht ist, insbesondere bei Melanom-, Nieren-, Lungen-, Brust-, Kolorektal- und Osteosarkom-Krebs. Daher wird die Möglichkeit untersucht, lösliche TCRs für zielgerichtete Therapien gegen Tumorzellen einzusetzen, die p53 überexprimieren.

Interleukin-2 (IL-2) ist ein gut charakterisierter Wachstumsfaktor für Immuneffektorzellen, die eine entscheidende Rolle bei der Tumorkontrolle und -abstoßung spielen. Als Ergebnis wurde rekombinantes humanes IL-2 (z. B. Proleukin®, Chiron Novartis) zur Behandlung von metastasierendem Melanom und Nierenzellkarzinom zugelassen. Die IL-2-Behandlung bietet einer Untergruppe von Patienten einen signifikanten Nutzen, wobei einige Patienten über zehn Jahre nach der Behandlung dauerhafte Reaktionen aufrechterhalten. Die Hauptnachteile der IL-2-Therapie sind jedoch ihre begrenzte Halbwertszeit und schwere systemische Toxizität. Daher ist die Verwendung von hochdosiertem IL-2 auf spezialisierte Programme mit erfahrenem Personal beschränkt und wird im Allgemeinen Patienten angeboten, die darauf ansprechen und eine ausgezeichnete Organfunktion haben. Die Behandlung mit niedrig dosiertem IL-2 ist zwar weniger toxisch und bequemer, erzeugt jedoch niedrigere Ansprechraten und scheint bei der Behandlung von metastatischen Tumoren weniger wirksam zu sein. Daher besteht ein entscheidender Bedarf an innovativen Strategien, die die Wirkungen von IL-2 verstärken oder seine Toxizität verringern, ohne den klinischen Nutzen zu beeinträchtigen. Gezielte Ansätze zur Konzentration therapeutischer Zytokine, wie IL-2, an Tumorstellen, die p53 exprimieren, könnten beträchtliche Vorteile gegenüber der derzeitigen Behandlung bieten.

Das Studienmedikament ALT-801 ist eine biologische Verbindung, die aus Interleukin-2 (IL-2) besteht, das genetisch mit einem humanisierten löslichen T-Zell-Rezeptor fusioniert ist, der gegen die von p53 abgeleiteten Peptide gerichtet ist, die auf Tumorzellen exprimiert werden. Diese Studie soll bewerten, ob die Lenkung der IL-2-Aktivität unter Verwendung von ALT-801 auf die Tumorstellen des Patienten, die p53 überexprimieren, zu klinischen Vorteilen führt, wenn die ALT-801-Behandlung mit Cisplatin verabreicht wird.

Platinbasierte Analoga, einschließlich Cisplatin, allein oder in Kombination mit anderen Chemotherapien, haben sich bei Patienten mit metastasierendem Melanom als wirksam erwiesen. Außerdem ist bekannt, dass Cisplatin, ein Alkylierungsmittel, von dem bekannt ist, dass es die DNA-Synthese sich teilender Zellen hemmt, einen erhöhten intrazellulären p53-Spiegel auslöst. Die synergistischen Wirkungen der Cisplatin- und ALT-801-Behandlung können Cisplatin-vermittelte Erhöhungen der p53-Peptid-Präsentation auf den Tumoren induzieren und anschließend das Tumor-Targeting von ALT-801 verstärken.