QUILT-2.008 : Étude de l'ALT-801 avec du cisplatine chez des patients atteints de mélanome métastatique

La plupart des stratégies actuelles de traitement du cancer impliquent l'utilisation de médicaments chimiothérapeutiques ou biologiques qui présentent une efficacité variable et une toxicité considérable. Les limitations sont souvent le résultat des effets secondaires indésirables du médicament thérapeutique sur les tissus normaux. Une approche pour contrôler ces effets consiste à cibler la thérapie sur le site de la tumeur. Parmi les antigènes tumoraux identifiés, la protéine humaine p53 suppresseur de tumeur est surexprimée dans une large gamme de malignités humaines. p53 est une protéine suppresseur de tumeur intracellulaire qui agit pour arrêter la prolifération des cellules. Lorsqu'il est muté, il perd sa capacité à supprimer la prolifération anormale et présente une demi-vie plus longue que la protéine de type sauvage, ce qui permet son accumulation dans les tumeurs. De plus, la surexpression de p53 est corrélée à la transformation tumorale et à l'agressivité et est associée à des taux de survie globaux plus faibles et à une résistance à l'intervention chimiothérapeutique chez les patients cancéreux. Ainsi, p53 apparaît comme un marqueur d'un nombre considérable de malignités humaines et représente une bonne cible pour les immunothérapies. Cependant, p53 ne peut pas être utilisé comme cible pour les anticorps car il n'est pas affiché indépendamment sur la surface cellulaire. Au lieu de cela, la protéine p53 est transformée de manière intracellulaire en fragments peptidiques qui sont ensuite affichés à la surface de la cellule dans le contexte du CMH. Ces complexes peptide/MHC sont reconnus par les lymphocytes T via leurs récepteurs de lymphocytes T (TCR). Récemment, il a été confirmé qu'un fragment de peptide p53 est significativement élevé dans un large éventail de tissus tumoraux humains, en particulier dans les cancers du mélanome, du rein, du poumon, du sein, colorectal et de l'ostéosarcome. Par conséquent, la faisabilité de l'utilisation de TCR solubles pour cibler des thérapies contre les cellules tumorales qui surexpriment p53 est à l'étude.

L'interleukine-2 (IL-2) est un facteur de croissance bien caractérisé pour les cellules immunitaires effectrices qui jouent un rôle essentiel dans le contrôle et le rejet des tumeurs. En conséquence, l'IL-2 humaine recombinante (par exemple, Proleukin®, Chiron Novartis) a été approuvée pour le traitement du mélanome métastatique et du carcinome à cellules rénales. Le traitement à l'IL-2 offre des avantages significatifs à un sous-ensemble de patients dont certains maintiennent des réponses durables pendant plus de dix ans après le traitement. Cependant, les principaux inconvénients de la thérapie à l'IL-2 sont sa demi-vie limitée et sa toxicité systémique sévère. Par conséquent, l'utilisation d'IL-2 à haute dose est limitée à des programmes spécialisés avec un personnel expérimenté, et elle est généralement proposée aux patients qui répondent et ont une excellente fonction organique. Le traitement à faible dose d'IL-2, bien que moins toxique et plus pratique, produit des taux de réponse plus faibles et semble être moins efficace dans le traitement des tumeurs métastatiques. Ainsi, il existe un besoin critique de stratégies innovantes qui renforcent les effets de l'IL-2 ou réduisent sa toxicité sans compromettre les avantages cliniques. Des approches ciblées pour concentrer les cytokines thérapeutiques, telles que l'IL-2, sur les sites tumoraux qui expriment p53 pourraient offrir des avantages considérables par rapport au traitement actuel.

Le médicament à l'étude, ALT-801, est un composé biologique composé d'interleukine-2 (IL-2) génétiquement fusionnée à un récepteur de cellule T soluble humanisé dirigé contre les peptides dérivés de p53 exprimés sur les cellules tumorales. Cette étude vise à évaluer si la direction de l'activité IL-2 à l'aide d'ALT-801 vers les sites tumoraux du patient qui surexpriment p53 entraîne des avantages cliniques si le traitement ALT-801 est administré avec du cisplatine.

Les analogues à base de platine, dont le cisplatine, seuls ou en association avec d'autres chimiothérapies, se sont révélés actifs chez les patients atteints de mélanome métastatique. De plus, on sait que le cisplatine, un agent alkylant connu pour inhiber la synthèse d'ADN des cellules en division, déclenche une augmentation du niveau intracellulaire de p53. Les effets synergiques du traitement par le cisplatine et l'ALT-801 peuvent induire des augmentations médiées par le cisplatine de l'affichage du peptide p53 sur les tumeurs et par la suite améliorer le ciblage tumoral de l'ALT-801.