QUILT-2.008: Az ALT-801 vizsgálata ciszplatinnal áttétes melanomában szenvedő betegeknél

A legtöbb jelenlegi rákkezelési stratégia olyan kemoterápiás vagy biológiai gyógyszerek alkalmazását foglalja magában, amelyek eltérő hatékonyságot és jelentős toxicitást mutatnak. A korlátozások gyakran a terápiás gyógyszer normál szövetekre gyakorolt ​​káros mellékhatásaiból fakadnak. E hatások szabályozásának egyik módja az, hogy a terápiát a daganat helyére irányítják. Az azonosított tumorantigének közül a humán p53 tumorszuppresszor fehérje túlzottan expresszálódik humán rosszindulatú daganatok széles körében. A p53 egy intracelluláris tumorszuppresszor fehérje, amely a sejtek proliferációjának megállítására szolgál. Mutálódáskor elveszíti azon képességét, hogy elnyomja az abnormális proliferációt, és hosszabb felezési időt mutat, mint a vad típusú fehérje, ami lehetővé teszi a daganatokban való felhalmozódását. Ezenkívül a p53 túlzott expressziója korrelál a tumor transzformációjával és agressziójával, és alacsonyabb általános túlélési aránnyal és kemoterápiás beavatkozással szembeni rezisztenciával jár a rákos betegekben. Ezért úgy tűnik, hogy a p53 jelentős számú humán rosszindulatú daganat markere, és jó célpont az immunterápiás szerek számára. A p53 azonban nem használható antitestek célpontjaként, mivel nem jelenik meg függetlenül a sejtfelszínen. Ehelyett a p53 fehérjét intracellulárisan peptidfragmensekké dolgozzák fel, amelyek azután megjelennek a sejtfelszínen az MHC összefüggésében. Ezeket a peptid/MHC komplexeket a T-sejtek ismerik fel T-sejt-receptoraikon (TCR-ek) keresztül. A közelmúltban megerősítést nyert, hogy a p53 peptidfragmens szignifikánsan megemelkedett humán tumorszövetek széles körében, különösen melanoma-, vese-, tüdő-, emlő-, vastag- és végbélrákban és oszteoszarkómarákban. Ennek eredményeként vizsgálják az oldható TCR-ek alkalmazásának megvalósíthatóságát a p53-at túltermelő tumorsejtek elleni terápiák céljára.

Az interleukin-2 (IL-2) az immuneffektor sejtek jól jellemzett növekedési faktora, amelyek kritikus szerepet játszanak a tumor szabályozásában és kilökődésében. Ennek eredményeként a rekombináns humán IL-2-t (például Proleukin®, Chiron Novartis) engedélyezték áttétes melanoma és vesesejtes karcinóma kezelésére. Az IL-2-kezelés jelentős előnyökkel jár a betegek egy olyan alcsoportja számára, akiknél a kezelés után több mint tíz évig tartós válaszreakciók maradtak fenn. Az IL-2 terápia fő hátrányai azonban korlátozott felezési ideje és súlyos szisztémás toxicitása. Ennélfogva a nagy dózisú IL-2 alkalmazása csak speciális programokra korlátozódik, tapasztalt személyzettel, és általában olyan betegeknek ajánlják, akik érzékenyek és kiváló szervi funkcióval rendelkeznek. Az alacsony dózisú IL-2 kezelés, bár kevésbé toxikus és kényelmesebb, alacsonyabb válaszarányt produkál, és úgy tűnik, kevésbé hatékony a metasztatikus daganatok kezelésében. Ezért kritikus igény van olyan innovatív stratégiákra, amelyek fokozzák az IL-2 hatásait vagy csökkentik toxicitását anélkül, hogy a klinikai előnyöket veszélyeztetnék. A terápiás citokinek, mint például az IL-2, a p53-at expresszáló daganatos helyekre történő koncentrálásának célzott megközelítései jelentős előnyökkel járhatnak a jelenlegi kezeléssel szemben.

A vizsgált gyógyszer, az ALT-801, egy biológiai vegyület, amely interleukin-2-ből (IL-2) áll, amely genetikailag egy humanizált oldható T-sejt-receptorhoz fuzionált, és amely a tumorsejteken expresszált p53-eredetű peptidek ellen irányul. Ennek a vizsgálatnak az a célja, hogy értékelje, hogy az IL-2 aktivitás ALT-801 felhasználásával a páciens p53-at túltermelő helyére történő irányítása klinikai előnyökkel jár-e, ha az ALT-801 kezelést ciszplatinnal adják.

A platina alapú analógok, köztük a ciszplatin, önmagukban vagy más kemoterápiákkal kombinálva, hatásosnak bizonyultak áttétes melanomában szenvedő betegeknél. Ezenkívül ismert, hogy a ciszplatin, egy alkilezőszer, amelyről ismert, hogy gátolja az osztódó sejtek DNS-szintézisét, megnöveli a p53 intracelluláris szintjét. A ciszplatin és az ALT-801 kezelés szinergikus hatásai ciszplatin által közvetített növekedést idézhetnek elő a p53 peptid megjelenítésében a daganatokon, és ezt követően fokozhatják az ALT-801 tumor célzását.