QUILT-2.008: Estudo de ALT-801 com Cisplatina em Pacientes com Melanoma Metastático

A maioria das estratégias atuais de tratamento do câncer envolve o uso de drogas quimioterápicas ou biológicas que exibem eficácia variável e toxicidade considerável. As limitações são muitas vezes o resultado dos efeitos colaterais adversos da droga terapêutica nos tecidos normais. Uma abordagem para controlar esses efeitos é direcionar a terapia para o local do tumor. Dos antígenos tumorais identificados, a proteína supressora de tumor p53 humana é superexpressa em uma ampla gama de malignidades humanas. p53 é uma proteína supressora de tumor intracelular que atua para deter a proliferação de células. Quando mutada, ela perde a capacidade de suprimir a proliferação anormal e apresenta uma meia-vida mais longa que a proteína selvagem, permitindo seu acúmulo em tumores. Além disso, a superexpressão de p53 se correlaciona com a transformação e agressão do tumor e está associada a taxas de sobrevida global mais baixas e resistência à intervenção quimioterapêutica em pacientes com câncer. Portanto, p53 parece ser um marcador para um número considerável de malignidades humanas e representa um bom alvo para imunoterapia. No entanto, p53 não pode ser usado como alvo para anticorpos porque não é exibido de forma independente na superfície celular. Em vez disso, a proteína p53 é processada intracelularmente em fragmentos peptídicos que são exibidos na superfície celular no contexto do MHC. Esses complexos peptídeo/MHC são reconhecidos pelas células T por meio de seus receptores de células T (TCRs). Recentemente, foi confirmado que um fragmento de peptídeo p53 é significativamente elevado em uma ampla gama de tecidos tumorais humanos, particularmente em cânceres de melanoma, renal, pulmonar, de mama, colorretal e osteossarcoma. Como resultado, a viabilidade de usar TCRs solúveis para direcionar terapias contra células tumorais que superexpressam p53 está sendo investigada.

A interleucina-2 (IL-2) é um fator de crescimento bem caracterizado para células efetoras imunes que desempenham papéis críticos no controle e rejeição de tumores. Como resultado, a IL-2 humana recombinante (por exemplo, Proleukin®, Chiron Novartis) foi aprovada para o tratamento de melanoma metastático e carcinoma de células renais. O tratamento com IL-2 proporciona um benefício significativo a um subconjunto de pacientes com alguns mantendo respostas duráveis ​​por mais de dez anos após o tratamento. No entanto, as principais desvantagens da terapia com IL-2 são sua meia-vida limitada e toxicidade sistêmica grave. Portanto, o uso de altas doses de IL-2 é limitado a programas especializados com pessoal experiente e geralmente é oferecido a pacientes responsivos e com excelente função orgânica. O tratamento com baixa dose de IL-2, embora menos tóxico e mais conveniente, produz taxas de resposta mais baixas e parece ser menos eficaz no tratamento de tumores metastáticos. Assim, há uma necessidade crítica de estratégias inovadoras que melhorem os efeitos da IL-2 ou reduzam sua toxicidade sem comprometer o benefício clínico. Abordagens direcionadas para concentrar citocinas terapêuticas, como IL-2, nos locais do tumor que expressam p53 podem fornecer vantagens consideráveis ​​sobre o tratamento atual.

A droga do estudo, ALT-801, é um composto biológico composto de interleucina-2 (IL-2) geneticamente fundida a um receptor de células T solúvel humanizado direcionado contra os peptídeos derivados de p53 expressos em células tumorais. Este estudo é para avaliar se o direcionamento da atividade de IL-2 usando ALT-801 para os locais tumorais do paciente que superexpressam p53 resulta em benefícios clínicos se o tratamento com ALT-801 for administrado com cisplatina.

Análogos à base de platina, incluindo cisplatina, isoladamente ou em combinação com outras quimioterapias, demonstraram ser ativos em pacientes com melanoma metastático. Além disso, sabe-se que a cisplatina, um agente alquilante conhecido por inibir a síntese de DNA de células em divisão, desencadeia aumento do nível intracelular de p53. Os efeitos sinérgicos do tratamento com cisplatina e ALT-801 podem induzir aumentos mediados pela cisplatina na exibição do peptídeo p53 nos tumores e subsequentemente aumentar o direcionamento de ALT-801 para o tumor.