QUILT-2.008: Studie av ALT-801 med cisplatin hos patienter med metastaserande melanom

De flesta nuvarande cancerbehandlingsstrategier involverar användningen av kemoterapeutiska eller biologiska läkemedel som uppvisar varierande effektivitet och betydande toxicitet. Begränsningarna är ofta resultatet av de negativa biverkningarna av det terapeutiska läkemedlet på normala vävnader. Ett tillvägagångssätt för att kontrollera dessa effekter är att rikta terapin till tumörstället. Av de identifierade tumörantigenerna är det humana p53-tumörsuppressorproteinet överuttryckt i ett brett spektrum av mänskliga maligniteter. p53 är ett intracellulärt tumörsuppressorprotein som verkar för att stoppa cellproliferationen. När det muteras, förlorar det sin förmåga att undertrycka onormal proliferation och uppvisar en längre halveringstid än vildtypsproteinet, vilket möjliggör dess ackumulering i tumörer. Dessutom korrelerar p53-överuttryck med tumörtransformation och aggression och är associerat med lägre total överlevnad och resistens mot kemoterapeutisk intervention hos cancerpatienter. Därför verkar p53 vara en markör för ett stort antal humana maligniteter och representerar ett bra mål för immunterapi. Men p53 kan inte användas som ett mål för antikroppar eftersom det inte visas oberoende på cellytan. Istället bearbetas p53-proteinet intracellulärt till peptidfragment som sedan visas på cellytan i samband med MHC. Dessa peptid/MHC-komplex känns igen av T-celler via deras T-cellsreceptorer (TCR). Nyligen har det bekräftats att ett p53-peptidfragment är signifikant förhöjt i ett brett spektrum av humana tumörvävnader, särskilt i melanom-, njur-, lung-, bröst-, kolorektal- och osteosarkomcancer. Som ett resultat undersöks möjligheten att använda lösliga TCR för att rikta terapier mot tumörceller som överuttrycker p53.

Interleukin-2 (IL-2) är en välkarakteriserad tillväxtfaktor för immuneffektorceller som spelar en avgörande roll i tumörkontroll och avstötning. Som ett resultat har rekombinant humant IL-2 (t.ex. Proleukin®, Chiron Novartis) godkänts för behandling av metastaserande melanom och njurcellscancer. IL-2-behandling ger betydande fördelar för en undergrupp av patienter med vissa bibehållna varaktiga svar i över tio år efter behandling. De stora nackdelarna med IL-2-terapi är emellertid dess begränsade halveringstid och allvarliga systemiska toxicitet. Därför är användningen av högdos IL-2 begränsad till specialiserade program med erfaren personal, och det erbjuds i allmänhet till patienter som är lyhörda och har utmärkt organfunktion. Lågdosbehandlingen med IL-2 ger, även om den är mindre toxisk och bekvämare, lägre svarsfrekvens och verkar vara mindre effektiv vid behandling av metastaserande tumörer. Det finns således ett kritiskt behov av innovativa strategier som förbättrar effekterna av IL-2 eller minskar dess toxicitet utan att kompromissa med klinisk nytta. Riktade tillvägagångssätt för att koncentrera terapeutiska cytokiner, såsom IL-2, vid tumörställena som uttrycker p53 kan ge avsevärda fördelar jämfört med nuvarande behandling.

Studieläkemedlet, ALT-801, är en biologisk förening som består av interleukin-2 (IL-2) genetiskt sammansmält till en humaniserad löslig T-cellsreceptor riktad mot de p53-härledda peptiderna uttryckta på tumörceller. Denna studie är för att utvärdera huruvida styrning av IL-2-aktivitet med ALT-801 till patientens tumörställen som överuttrycker p53 resulterar i kliniska fördelar om ALT-801-behandlingen ges med cisplatin.

Platinabaserade analoger inklusive cisplatin, ensamt eller i kombination med andra kemoterapier, har visat sig vara aktiva hos patienter med metastaserande melanom. Dessutom är det känt att cisplatin, ett alkyleringsmedel som är känt för att hämma DNA-syntes av delande celler, utlöser ökad intracellulär nivå av p53. De synergistiska effekterna av cisplatin- och ALT-801-behandling kan inducera cisplatin-medierade ökningar av p53-peptidvisning på tumörerna och därefter förbättra tumörinriktningen av ALT-801.