QUILT-2.008: Исследование ALT-801 с цисплатином у пациентов с метастатической меланомой

Большинство современных стратегий лечения рака включают использование химиотерапевтических или биологических препаратов, обладающих различной эффективностью и значительной токсичностью. Ограничения часто являются результатом неблагоприятных побочных эффектов терапевтического препарата на нормальные ткани. Одним из подходов к контролю этих эффектов является нацеливание терапии на участок опухоли. Из идентифицированных опухолевых антигенов белок-супрессор опухоли р53 человека сверхэкспрессируется в широком диапазоне злокачественных новообразований человека. p53 представляет собой внутриклеточный белок-супрессор опухоли, который блокирует пролиферацию клеток. При мутации он теряет способность подавлять аномальную пролиферацию и имеет более длительный период полувыведения, чем белок дикого типа, что позволяет ему накапливаться в опухолях. Кроме того, сверхэкспрессия р53 коррелирует с трансформацией опухоли и агрессией и связана с более низкой общей выживаемостью и резистентностью к химиотерапевтическому вмешательству у онкологических больных. Следовательно, р53, по-видимому, является маркером значительного числа злокачественных новообразований человека и представляет собой хорошую мишень для иммунотерапевтических средств. Однако р53 нельзя использовать в качестве мишени для антител, поскольку он не экспонируется самостоятельно на клеточной поверхности. Вместо этого белок p53 подвергается внутриклеточному процессингу в пептидные фрагменты, которые затем экспонируются на клеточной поверхности в контексте MHC. Эти комплексы пептид/MHC распознаются Т-клетками через их Т-клеточные рецепторы (TCR). Недавно было подтверждено, что фрагмент пептида р53 значительно повышен в широком диапазоне опухолевых тканей человека, особенно при меланоме, почечном раке, раке легкого, молочной железы, колоректальном раке и остеосаркоме. В результате исследуется возможность использования растворимых TCR для направленной терапии против опухолевых клеток, которые сверхэкспрессируют p53.

Интерлейкин-2 (ИЛ-2) представляет собой хорошо изученный фактор роста иммунных эффекторных клеток, которые играют решающую роль в контроле и отторжении опухоли. В результате рекомбинантный человеческий IL-2 (например, Proleukin®, Chiron Novartis) был одобрен для лечения метастатической меланомы и почечно-клеточного рака. Лечение IL-2 дает значительную пользу подгруппе пациентов, у некоторых из них сохраняется устойчивый ответ в течение более десяти лет после лечения. Однако основными недостатками терапии ИЛ-2 являются его ограниченный период полувыведения и сильная системная токсичность. Следовательно, использование высоких доз ИЛ-2 ограничено специализированными программами с участием опытного персонала и обычно предлагается пациентам, которые реагируют на лечение и имеют отличную функцию органов. Лечение низкими дозами IL-2, хотя и менее токсично и более удобно, дает более низкую частоту ответа и, по-видимому, менее эффективно при лечении метастатических опухолей. Таким образом, существует острая необходимость в инновационных стратегиях, которые усиливают эффекты ИЛ-2 или снижают его токсичность без ущерба для клинической пользы. Целевые подходы к концентрации терапевтических цитокинов, таких как IL-2, в опухолевых участках, которые экспрессируют p53, могут обеспечить значительные преимущества по сравнению с текущим лечением.

Исследуемый препарат ALT-801 представляет собой биологическое соединение, состоящее из интерлейкина-2 (IL-2), генетически слитого с гуманизированным растворимым Т-клеточным рецептором, направленным против пептидов, происходящих из p53, экспрессируемых на опухолевых клетках. Это исследование предназначено для оценки того, приводит ли направление активности IL-2 с использованием ALT-801 к опухолевым участкам пациента, которые сверхэкспрессируют p53, к клиническим преимуществам, если лечение ALT-801 проводится с цисплатином.

Было показано, что аналоги на основе платины, включая цисплатин, отдельно или в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами, эффективны у пациентов с метастатической меланомой. Кроме того, известно, что цисплатин, алкилирующий агент, ингибирующий синтез ДНК делящихся клеток, вызывает повышение внутриклеточного уровня р53. Синергические эффекты лечения цисплатином и ALT-801 могут вызывать опосредованное цисплатином увеличение экспонирования пептида p53 в опухолях и впоследствии усиливать нацеливание ALT-801 на опухоль.