QUILT-2.008: Studio di ALT-801 con cisplatino in pazienti con melanoma metastatico

La maggior parte delle attuali strategie di trattamento del cancro prevede l'uso di farmaci chemioterapici o biologici che presentano un'efficacia variabile e una notevole tossicità. Le limitazioni sono spesso il risultato degli effetti collaterali avversi del farmaco terapeutico sui tessuti normali. Un approccio per controllare questi effetti è indirizzare la terapia al sito del tumore. Degli antigeni tumorali identificati, la proteina soppressore tumorale p53 umana è sovraespressa in un'ampia gamma di tumori maligni umani. p53 è una proteina soppressore del tumore intracellulare che agisce per arrestare la proliferazione delle cellule. Quando è mutato, perde la sua capacità di sopprimere la proliferazione anormale e presenta un'emivita più lunga rispetto alla proteina wild-type, consentendo il suo accumulo nei tumori. Inoltre, la sovraespressione di p53 è correlata alla trasformazione e all'aggressività del tumore ed è associata a tassi di sopravvivenza globale inferiori e resistenza all'intervento chemioterapico nei pazienti oncologici. Pertanto, p53 sembra essere un marcatore per un numero considerevole di neoplasie umane e rappresenta un buon bersaglio per l'immunoterapia. Tuttavia, p53 non può essere utilizzato come bersaglio per gli anticorpi perché non viene visualizzato in modo indipendente sulla superficie cellulare. Invece, la proteina p53 viene elaborata a livello intracellulare in frammenti peptidici che vengono poi visualizzati sulla superficie cellulare nel contesto dell'MHC. Questi complessi peptide/MHC sono riconosciuti dalle cellule T tramite i loro recettori delle cellule T (TCR). Recentemente è stato confermato che un frammento del peptide p53 è significativamente elevato in un'ampia gamma di tessuti tumorali umani, in particolare nei tumori del melanoma, del rene, del polmone, della mammella, del colon-retto e dell'osteosarcoma. Di conseguenza, si sta studiando la fattibilità dell'utilizzo di TCR solubili per indirizzare le terapie contro le cellule tumorali che sovraesprimono p53.

L'interleuchina-2 (IL-2) è un fattore di crescita ben caratterizzato per le cellule effettrici immunitarie che svolgono ruoli critici nel controllo e nel rigetto del tumore. Di conseguenza, l'IL-2 umana ricombinante (ad es. Proleukin®, Chiron Novartis) è stata approvata per il trattamento del melanoma metastatico e del carcinoma a cellule renali. Il trattamento con IL-2 fornisce un beneficio significativo a un sottogruppo di pazienti con alcuni che mantengono risposte durature per oltre dieci anni dopo il trattamento. Tuttavia, i principali svantaggi della terapia con IL-2 sono la sua emivita limitata e la grave tossicità sistemica. Pertanto, l'uso di IL-2 ad alte dosi è limitato a programmi specializzati con personale esperto ed è generalmente offerto a pazienti che rispondono e hanno un'eccellente funzionalità degli organi. Il trattamento con IL-2 a basso dosaggio, sebbene meno tossico e più conveniente, produce tassi di risposta inferiori e sembra essere meno efficace nel trattamento dei tumori metastatici. Pertanto, vi è una necessità critica di strategie innovative che migliorino gli effetti dell'IL-2 o ne riducano la tossicità senza compromettere il beneficio clinico. Approcci mirati per concentrare citochine terapeutiche, come IL-2, nei siti tumorali che esprimono p53 potrebbero fornire notevoli vantaggi rispetto al trattamento attuale.

Il farmaco in studio, ALT-801, è un composto biologico composto da interleuchina-2 (IL-2) geneticamente fusa con un recettore delle cellule T solubile umanizzato diretto contro i peptidi derivati ​​da p53 espressi sulle cellule tumorali. Questo studio ha lo scopo di valutare se dirigere l'attività di IL-2 utilizzando ALT-801 nei siti tumorali del paziente che sovraesprimono p53 si traduca in benefici clinici se il trattamento con ALT-801 viene somministrato con cisplatino.

Gli analoghi a base di platino, compreso il cisplatino, da soli o in combinazione con altri chemioterapici, si sono dimostrati attivi nei pazienti con melanoma metastatico. Inoltre, è noto che il cisplatino, un agente alchilante noto per inibire la sintesi del DNA delle cellule in divisione, innesca un aumento del livello intracellulare di p53. Gli effetti sinergici del trattamento con cisplatino e ALT-801 possono indurre aumenti mediati dal cisplatino nella visualizzazione del peptide p53 sui tumori e successivamente migliorare il targeting tumorale di ALT-801.