Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Randomiseret forsøg med pegyleret interferon Alfa-2a versus Hydroxyurea i polycytæmi Vera (PV) og essentiel trombocytæmi (ET)

16. april 2019 opdateret af: Ronald Hoffman

Randomiseret forsøg med pegyleret interferon Alfa-2a versus Hydroxyurea-terapi til behandling af højrisiko polycytæmi Vera (PV) og højrisiko essentiel trombocytæmi (ET)

Denne forskning ser på to tilstande, Essential Thrombocythemia (ET) og Polycythemia Vera (PV). ET får folk til at producere for mange blodlegemer kaldet blodplader og PV forårsager at der bliver lavet for mange blodplader og røde blodlegemer. Blodplader er partikler, der cirkulerer i blodbanen og normalt forhindrer blødning og blå mærker. At have for mange blodplader i blodet øger risikoen for at udvikle blodpropper, hvilket kan resultere i livstruende begivenheder som hjerteanfald og slagtilfælde. Når antallet af røde blodlegemer øges i PV, vil dette bremse hastigheden af ​​blodgennemstrømningen i kroppen og øger risikoen for at udvikle blodpropper.

Formålet med denne undersøgelse er at se på effektiviteten af ​​at give deltagere, der er blevet diagnosticeret med ET eller PV, en af ​​to forskellige undersøgelsesregimer over tid. Undersøgelsespersonen vil blive fulgt for deres tilstand i omkring 5 år. Forsøgspersonen vil blive randomiseret i en af ​​to undersøgelsesregimer, enten Pegylated Interferon Alfa-2a (PEGASYS) eller Aspirin og Hydroxyurea (også kaldet Hydroxycarbamid). Forsøgspersonen skal være nydiagnosticeret eller allerede i behandling for enten PV eller ET. Hvert af undersøgelseslægemidlerne, der anvendes i denne undersøgelse, bliver allerede brugt til at behandle forsøgspersoner med ET eller PV i øjeblikket, men efterforskerne er usikre på, hvilket undersøgelseslægemiddel der er bedst.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Philadelphia-kromosom-negative myeloproliferative neoplasmer (MPN) er en gruppe af klonale hæmatologiske maligniteter, der er karakteriseret ved et kronisk forløb, som kan præges af en række sygdomsrelaterede hændelser, herunder trombose, blødning, pruritis og leukæmitransformation. Disse lidelser omfatter polycytæmi Vera (PV), essentiel trombocytæmi (ET) og primær myelofibrose (PM). For nylig er en erhvervet somatisk mutation i den intracellulære kinase, JAK2 (JAK2V617F) blevet observeret hos 95 % af patienterne med PV, 50 % af patienterne med ET og 50 % af patienterne med primær myelofibrose. På nuværende tidspunkt er det kemoterapeutiske middel hydroxyurea standardbehandlingen for højrisikopatienter med PV. Der er bekymring for langvarig brug af dette lægemiddel, der fører til leukæmi og hydroxyurinstofs manglende evne til at eliminere den ondartede klon.

Interferon (rIFN-2b), er et lægemiddel, der ser ud til at være ikke-leukemogent og kan have en præferenceaktivitet på den maligne klon i PV, som antydet af cytogenetiske remissioner opnået hos patienter behandlet med rIFN-2b. Adskillige efterforskere rapporterede for nylig, at patienter med PV behandlet med rIFN -2b havde lavere JAK2V617F-allelbyrder sammenlignet med en kontrolgruppe, der inkluderede patienter behandlet med flebotomi, hydroxyurinstof eller anagrelid, eller som forblev ubehandlet. Resultaterne bekræfter hypotesen om, at rIFN -2b fortrinsvis målretter mod den ondartede klon i PV og øger muligheden for, at JAK2V617F-allelbyrden og en reversion af klonal hæmatopoiese overvåget hos kvinder ved ekspression af X-kromosom polymorfe alleler kan være nyttige til overvågning af minimal resterende sygdom hos PV-patienter.

Pegyleret Interferon Alfa-2a (PEGASYS) er blevet påvist i fase II forsøg med patienter med PV og ET at have klinisk effekt målt ved normalisering af myeloproliferation, mangel på vaskulære hændelser under behandling og et fald i JAK2V617F allelbyrden. Overordnet var tolerabiliteten af ​​terapien god, idet hvert af disse forsøg havde en frafaldsrate sekundært til toksicitet på mindre end 10 % af de tilmeldte. Selvom frafaldsraterne for toksicitet var lave, betyder det ikke, at behandlingen var uden symptomatisk toksicitet, og der kan faktisk forekomme et spektrum af toksiciteter, som skal vejes i analysen af ​​den netto kliniske fordel, patienter oplever i et klinisk forsøg med Pegylated Interferon Alfa-2a.

En ny MPN vurderingsformular vil blive brugt i denne undersøgelse. Dette instrument på 19 punkter inkluderer en tidligere valideret 9 punkters kort træthedsoversigt (BFI), symptomer relateret til splenomegali, inaktivitet, hoste, nattesved, kløe, knoglesmerter, feber, vægttab og en samlet vurdering af livskvalitet. Instrumentet giver et uafhængigt resultat for hvert symptom (træthed er en sammensat score), da denne metode (med lineær analog skalavurdering [LASA]) har vist sig meget gyldig i fortiden. Dette instrument blev valideret prospektivt (sammenlignet med et panel af instrumenter, der hver indeholder et aspekt af MPN-SAF) til administration på et enkelt tidspunkt.

Dette er et randomiseret forsøg mellem hydroxyurinstof og pegyleret interferon Alfa-2a, det er et åbent klinisk forsøg i to uafhængige sygdomslag: (1) højrisiko polycytæmi vera og (2) højrisiko essentiel trombocytæmi.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

168

Fase

  • Fase 3

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Det Forenede Kongerige
      • Birmingham, Det Forenede Kongerige, B9 5SS
        • Heart of England NHS Foundation Trust
      • London, Det Forenede Kongerige, SE1 7EH
        • Guy's and St. Thomas' NHS Foundation Trust
    • Northern Ireland
      • Belfast, Northern Ireland, Det Forenede Kongerige, BT9 7AB
        • Belfast City Hospital
  • Forenede Stater
    • Arizona
      • Scottsdale, Arizona, Forenede Stater, 85259
        • Mayo Clinic
    • California
      • Los Angeles, California, Forenede Stater, 90033
        • USC Norris Comprehensive Cancer Center
      • Palo Alto, California, Forenede Stater, 94301
        • The Palo Alto Clinic
      • Stanford, California, Forenede Stater, 94305
        • Stanford University School of Medicine
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Forenede Stater, 20007
        • Georgetown University Medical Center
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Forenede Stater, 30322
        • Emory Hospital
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Forenede Stater, 60612
        • University of Illinois at Chicago
      • Chicago, Illinois, Forenede Stater, 60612
        • John H. Stroger Hospital of Cook County
    • Kansas
      • Westwood, Kansas, Forenede Stater, 66205
        • University of Kansas Cancer Center
    • New York
      • New York, New York, Forenede Stater, 10065
        • Weill Cornell Medical College
      • New York, New York, Forenede Stater, 10065
        • Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
      • New York, New York, Forenede Stater, 10029
        • Icahn School of Medicine at Mount Sinai
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Forenede Stater, 27710
        • Duke University Medical Center
      • Winston-Salem, North Carolina, Forenede Stater, 27157
        • Wake Forest University Baptist Medical Center
    • Pennsylvania
      • Danville, Pennsylvania, Forenede Stater, 17822
        • Geisinger Cancer Center
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Forenede Stater, 84132
        • University of Utah
  • Frankrig
      • Paris, Frankrig, 75010
        • Hopitaux de Paris
  • Italien
      • Bergamo, Italien
        • Ospedale Riuniti de Bergamo
      • Florence, Italien
        • University of Florence
      • Genova, Italien, 11632
        • Ospedale San Maartino Genova
      • Pavia, Italien, 27100
        • San Matteo Hospital
      • Rome, Italien, 00168
        • Universita Cattolica del Sacro Cuore

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • En diagnose af essentiel trombocytæmi (ET) eller polycytæmi Vera (PV) skal stilles i overensstemmelse med WHO's (2008) kriterier (Swerdlow 2008) som vist nedenfor.
  • Diagnose < 5 år før indrejse.

  • Polycytæmi Vera (2 hovedkriterier påkrævet)

    1. Hb >18,5g/dl (♂) eller 16,5g/dl (♀) eller HCT >99 percentilreferenceområde eller forhøjet masse af røde blodlegemer (>25 % over den forventede middelværdi) eller Hb >17g/dl (♂) eller 15g/ dl (♀), hvis det er forbundet med en vedvarende stigning fra baseline uden nogen åbenbar årsag (f.eks. behandlet jernmangel).

    2. Tilstedeværelse af JAK2V617F

      • Hvis kildedokumentation for diagnostisk kriterium #1 ikke kan opnås, kan diagnosen stilles med (1) tilføjelse af et erythropoietinniveau under referenceområdet for normal OG (2) knoglemarvsbiopsi, der viser hypercellularitet for alder med trilineage (panmyelosis) med fremtrædende erythroid, granulocytisk og megakaryocytisk proliferation.

  • Essentiel trombocytæmi (alle 6 kriterier kræves)

    1. Blodpladeantal ≥ 450 x 10 til 9/L
    2. Megakaryocytproliferation med stor og moden morfologi. Ingen signifikant stigning eller venstreforskydning af neutrofil granulopoiesis eller erytropoiese. Patienter kan have op til og inklusive 2+ marv reticulin fibrose (0, 1 eller 2 på skala 0 -4).
    3. Opfylder ikke WHOs kriterier for CML, PV, MDS, PMF eller anden myeloid neoplasma
    4. Demonstration af klonal cytogenetisk markør eller ingen tegn på reaktiv trombocytose.
    5. Fravær af et leukoerytroblastisk blodbillede.

    6. Kan deltage i undersøgelsen uden tilstedeværelse af JAK2V617F.

      Patienter skal have højrisikosygdom som defineret nedenfor:

      Højrisiko PV ENHVER ENHVER af følgende:

      • Alder ≥ 60 år
      • Tidligere dokumenteret trombose, erythromelalgi eller migræne (alvorlig, tilbagevendende, medicinkrævende og anset for at være sekundær til MPN) enten efter diagnosen eller inden for 10 år før diagnosen og anses for at være sygdomsrelateret
      • Signifikant splenomegali (> 5 cm under venstre kystmargin ved hjertebanken) eller symptomatisk splenomegali (miltinfarkter eller kræver analgesi)
      • Blodplader ≥ 1000 x 10 til 9/L
      • Diabetes eller hypertension, der kræver farmakologisk behandling i > 6 måneder

      Høj risiko ET ENHVER ENHVER af følgende:

      • Alder ≥ 60 år
      • Blodpladeantal ≥ 1500 x 10 til 9/L
      • Tidligere dokumenteret trombose, erythromelalgi eller migrænehovedpine (alvorlig, tilbagevendende, medicinkrævende og anset for at være sekundær til MPN) enten efter diagnosen eller inden for 10 år før diagnosen og anses for at være sygdomsrelateret
      • Tidligere blødning relateret til ET
      • Diabetes eller hypertension, der kræver farmakologisk behandling i > 6 måneder

      Andre inklusionskriterier (begge lag)

      • Diagnosticeret mindre end 5 år før indtræden i forsøget
      • Aldrig behandlet med cytoreduktive lægemidler undtagen hydroxyurinstof i op til 3 måneder maksimalt (flebotomi, aspirin tilladt, anagrelid tilladt)
      • Alder: ≥ 18 år (ingen øvre grænse)
      • Evne og vilje til at overholde alle studiekrav
      • Underskrevet informeret samtykke til at deltage i denne undersøgelse.
      • Villig til at deltage i tilhørende korrelativ videnskabelig biomarkørundersøgelse
      • Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse
      • ST og ALT ≤ 2 x øvre normalgrænse
      • Ingen kendt PNH (paroxysmal natlig hæmoglobinuri) klon
      • Ingen samtidig brug af hormonelle orale præventionsmidler

      Ekskluderingskriterier:

      (ENHVER af følgende, begge lag)

      • Kendt for at opfylde kriterierne for primær myelofibrose (i modsætning til ET) af WHO 2008
      • Patienter med en tidligere malignitet inden for de sidste 5 år (undtagen basal- eller pladecellekarcinom eller in situ cancer i livmoderhalsen)
      • Eventuelle kontraindikationer for pegyleret interferon eller hydroxyurinstof
      • Tilstedeværelse af enhver livstruende komorbiditet
      • Historie om aktivt stof eller alkoholmisbrug inden for det seneste år
      • Forsøgspersoner, der er gravide, ammende eller af reproduktionspotentiale og ikke praktiserer en effektiv prævention
      • Anamnese med psykiatrisk lidelse (f. depression) Personer med en anamnese med mild depression kan overvejes til at deltage i denne undersøgelse, forudsat at en forudgående vurdering af forsøgspersonens affektive status understøtter, at forsøgspersonen er klinisk stabil baseret på investigatorens normale praksis for et sådant forsøgsperson.
      • Anamnese med autoimmun lidelse (f. hepatitis)
      • Overfølsomhed over for interferon alfa
      • Hepatitis B- eller C-infektion (HBV) eller ubehandlet systemisk infektion
      • Kendt HIV-sygdom
      • Tegn på svær retinopati (f. CMV retinitis, makuladegeneration) eller klinisk relevant oftalmologisk lidelse (f.eks. på grund af diabetes mellitus eller hypertension)
      • Anamnese eller andre tegn på dekompenseret leversygdom
      • Anamnese eller andre tegn på kronisk lungesygdom forbundet med funktionel begrænsning
      • Skjoldbruskkirteldysfunktion ikke kontrolleret tilstrækkeligt
      • Neutrofiltal
      • JAK2 exon 12 mutation: PV, der mangler JAK2V617F mutationen, men er karakteriseret ved exon 12 mutationen.
      • Opfylder kriterier for post PV eller post ET-MF
      • Forsøgspersoner med en hvilken som helst anden medicinsk tilstand, som efter investigators mening ville kompromittere resultaterne af undersøgelsen på grund af skadelige virkninger af behandlingen.
      • Tidligere eksponering for enhver formulering af pegyleret interferon
      • Historie om større organtransplantationer
      • Anamnese med ukontrolleret alvorlig anfaldsforstyrrelse
      • Manglende evne til at give informeret skriftligt samtykke
      • Total bilirubin >1,5 x ULN (patienter, der har en isoleret indirekte bilirubin, der forårsager, at total bilirubin er forhøjet over 1,5 x ULN på grund af dokumenteret Gilberts syndrom eller hæmolyse, kan inkluderes). Ingen påviselig PNH (paroxysmal natlig hæmoglobinuri) klon, hvor testet

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomiseret
  • Interventionel model: Parallel tildeling
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: PEGASYS
Forsøgspersonen vil begynde at modtage PEGASYS ved et dosisniveau på 45 mikrogram ugentligt og gradvist blive øget til den maksimale dosis på 180 mikrogram om ugen. Dosis vil blive indgivet med fyldte sprøjter, der injiceres subkutant. Forsøgspersoner vil modtage terapi i op til 12 måneder.
Medicin: PEGASYS
Forsøgspersonen vil begynde at modtage PEGASYS ved et dosisniveau på 45 mikrogram ugentligt og gradvist blive øget til den maksimale dosis på 180 mikrogram om ugen. Dosis vil blive indgivet med fyldte sprøjter, der injiceres subkutant. Forsøgspersoner vil modtage terapi i op til 12 måneder.
Andre navne:
  • Pegyleret interferon Alfa-2a
Medicin: Aspirin
Forsøgspersonen vil blive bedt om at tage 81 til 100 mg om dagen i de 12 måneder af undersøgelsesbehandlingen.
Andre navne:
  • acetylsalicylsyre
Aktiv komparator: Hydroxyurinstof
Forsøgspersonerne vil modtage en 500 mg tablet, der skal tages to gange dagligt i op til 12 måneders behandling.
Medicin: Aspirin
Forsøgspersonen vil blive bedt om at tage 81 til 100 mg om dagen i de 12 måneder af undersøgelsesbehandlingen.
Andre navne:
  • acetylsalicylsyre
Medicin: Hydroxyurinstof
Forsøgspersonerne vil modtage en 500 mg tablet, der skal tages to gange dagligt i op til 12 måneders behandling.
Andre navne:
  • Hydroxycarbamid

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Antal deltagere med fuldstændig remission (CR)
Tidsramme: 12 måneder
Antal deltagere med fuldstændig remission efter 12 måneders behandling vurderet ud fra hæmatologiske responsrater to lag af patienter med højrisiko polycytæmi vera (PV) eller højrisiko essentiel trombocytæmi (ET). Fuldstændig remission betyder ingen tegn på sygdom.
12 måneder
Antal deltagere med delvis remission (PR)
Tidsramme: 12 måneder
Antal deltagere med partiel remission efter 12 måneders behandling vurderet ved hæmatologiske responsrater to lag af patienter med højrisiko polycytæmi vera (PV) eller højrisiko essentiel trombocytæmi (ET). Partiel remission betyder et fald i størrelsen af ​​en tumor eller i omfanget af kræft i kroppen som reaktion på behandling.
12 måneder

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Antal deltagere med grad 3 og grad 4 hæmatologiske og ikke-hæmatologiske hændelser
Tidsramme: 4 år
Antal deltagere med grad 3 og grad 4 hæmatologiske og ikke-hæmatologiske hændelser ved brug af Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 4.0 til at vurdere toksicitet, sikkerhed og tolerabilitet af terapi (pegyleret interferon Alfa-2a vs. Hydroxyurea).
4 år
Ændring i den samlede symptomscore (TSS)
Tidsramme: baseline og 12 måneder
Ændring i Total Symptom Score, som vurderede forbedring af sygdomssymptomer målt ved ændringen i TSS fra det Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form (MPN-SAF) instrument, der blev brugt i denne undersøgelse fra baseline til 12 måneder. Dette instrument på 19 punkter inkluderer den tidligere validerede 9 punkters korte træthedsoversigt (BFI), symptomer relateret til splenomegali, inaktivitet, hoste, nattesved, kløe, knoglesmerter, feber, vægttab og en samlet vurdering af livskvalitet. Hvert element er scoret fra 0-10 med fuld skala fra 0-190, med højere score betyder værre symptomer.
baseline og 12 måneder
JAK2 Allel Burden
Tidsramme: 4 år
At sammenligne virkningen af ​​terapi (Pegyleret Interferon Alfa-2a vs. Hydroxyurea) på nøglebiomarkører for sygdommen/sygdommene ved at måle JAK2-allelbyrden.
4 år
Allele Byrde
Tidsramme: 4 år
Virkningen af ​​PEGASYS på JAK2 vil blive målt ved allelbyrden; hæmatopoietisk celleklonalitet vil blive målt ved, om patienter med klonal sygdom vender tilbage til polyklonal; knoglemarvshistopatologi vil blive målt ved at gå fra unormal til normal; cytogenetiske abnormiteter vil blive målt ved at se, om cytogenetik går fra abnorm til normal. For at sammenligne virkningen af ​​terapi på JAK2-V617F (JAK2), CALR, hæmatopoietisk celleklonalitet i blodplader og granulocytter hos kvinder, knoglemarvshistopatologi og cytogenetiske abnormiteter.
4 år
Antal deltagere med progression af sygdom eller død
Tidsramme: 4 år

Overlevelse og forekomst af udvikling af myelodysplastisk syndrom, myelofibrose eller leukæmitransformation efter behandling

At estimere overlevelse og forekomst af udvikling af myelodysplastisk syndrom, myelofibrose eller leukæmitransformation efter behandling (pegyleret interferon Alfa-2a vs. Hydroxyurea) ved at registrere hastigheden af ​​progression til en mere fremskreden myeloid malignitet.
4 år
Antal deltagere med større kardiovaskulære hændelser efter terapi
Tidsramme: 4 år
4 år

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Ronald Hoffman

Samarbejdspartnere

National Cancer Institute (NCI)
Roche Pharma AG
Myeloproliferative Disorders-Research Consortium

Efterforskere

  • Studiestol: Ronald Hoffman, MD, Icahn School of Medicine at Mount Sinai
  • Studiestol: Claire Harrison, MD, Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust
  • Studiestol: Ruben Mesa, MD, Mayo Clinic
  • Studiestol: Jean-Jacques Kiladjian, MD, Hopitaux de Paris
  • Studiestol: Mary Frances McMullin, MD, Belfast Health and Social Care Trust

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart

1. september 2011

Primær færdiggørelse (Faktiske)

30. juni 2017

Studieafslutning (Faktiske)

30. juni 2017

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

7. december 2010

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

13. december 2010

Først opslået (Skøn)

14. december 2010

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

30. april 2019

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

16. april 2019

Sidst verificeret

1. april 2019

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • GCO 09-1300-00002
  • P01CA108671 (U.S. NIH-bevilling/kontrakt)
  • MPD-RC 112 (Anden identifikator: Myeloproliferative Disorders-Research Consortium)

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Højrisiko polycytæmi Vera

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Burkina Faso

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner