Ensaio randomizado de interferon alfa-2a peguilado versus hidroxiureia na policitemia vera (PV) e na trombocitemia essencial (ET)
Ensaio randomizado de interferon alfa-2a peguilado versus terapia com hidroxiureia no tratamento de policitemia vera (PV) de alto risco e trombocitemia essencial (TE) de alto risco
Esta pesquisa está olhando para duas condições, Trombocitemia Essencial (ET) e Policitemia Vera (PV). ET faz com que as pessoas produzam muitas células sanguíneas chamadas plaquetas e PV faz com que muitas plaquetas e glóbulos vermelhos sejam produzidos. As plaquetas são partículas que circulam na corrente sanguínea e normalmente previnem hemorragias e hematomas. Ter muitas plaquetas no sangue aumenta o risco de desenvolver coágulos sanguíneos, o que pode resultar em eventos que ameaçam a vida, como ataques cardíacos e derrames. Quando o número de glóbulos vermelhos aumenta na PV, isso diminui a velocidade do fluxo sanguíneo no corpo e aumenta o risco de desenvolver coágulos sanguíneos.
O objetivo deste estudo é examinar a eficácia de dar aos participantes que foram diagnosticados com ET ou PV um dos dois regimes de estudo diferentes ao longo do tempo. O sujeito do estudo será acompanhado por sua condição por cerca de 5 anos. O sujeito será randomizado em um dos dois regimes de estudo, Interferon Alfa-2a peguilado (PEGASYS) ou Aspirina e Hidroxiureia (também chamada de Hidroxicarbamida). O sujeito deve ser diagnosticado recentemente ou já estar recebendo tratamento para PV ou ET. Cada uma das drogas do estudo usadas neste estudo já está sendo usada para tratar indivíduos com ET ou PV atualmente, mas os investigadores não têm certeza de qual droga do estudo é melhor.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
As neoplasias mieloproliferativas negativas do cromossomo Filadélfia (MPN) são um grupo de malignidades hematológicas clonais caracterizadas por um curso crônico que pode ser pontuado por uma série de eventos relacionados à doença, incluindo trombose, hemorragia, prurido e transformação leucêmica. Esses distúrbios incluem Policitemia Vera (PV), Trombocitemia Essencial (ET) e Mielofibrose Primária (PM). Recentemente, uma mutação somática adquirida na quinase intracelular, JAK2 (JAK2V617F) foi observada em 95% dos pacientes com PV, 50% dos pacientes com TE e 50% dos pacientes com mielofibrose primária. Atualmente, o agente quimioterápico hidroxiureia é o padrão de tratamento para pacientes de alto risco com PV. Existe preocupação com o uso prolongado dessa droga levando à leucemia e à incapacidade da hidroxiureia de eliminar o clone maligno.
O interferon (rIFN -2b), é uma droga que parece ser não leucemogênica, podendo ter atividade preferencial sobre o clone maligno na PV, conforme sugerido pelas remissões citogenéticas obtidas em pacientes tratados com rIFN -2b. Vários investigadores relataram recentemente que pacientes com PV tratados com rIFN-2b tinham cargas alélicas JAK2V617F mais baixas em comparação com um grupo controle que incluía pacientes tratados com flebotomia, hidroxiureia ou anagrelida, ou que permaneceram sem tratamento. Os resultados confirmam a hipótese de que o rIFN-2b tem como alvo preferencial o clone maligno no PV e levanta a possibilidade de que a carga do alelo JAK2V617F e uma reversão da hematopoiese clonal monitorada em mulheres pela expressão de alelos polimórficos do cromossomo X podem ser úteis no monitoramento da doença residual mínima em pacientes com PV.
O Interferon Alfa-2a peguilado (PEGASYS) demonstrou em estudos de fase II de pacientes com PV e ET ter eficácia clínica medida pela normalização da mieloproliferação, ausência de eventos vasculares durante a terapia e diminuição da carga do alelo JAK2V617F. No geral, a tolerabilidade da terapia foi boa, com cada um desses estudos tendo uma taxa de abandono secundária à toxicidade de menos de 10% dos inscritos. Embora as taxas de abandono por toxicidade tenham sido baixas, isso não quer dizer que a terapia foi sem toxicidade sintomática e, de fato, um espectro de toxicidades pode ser encontrado e precisa ser pesado na análise do benefício clínico líquido que os pacientes experimentam em um ensaio clínico com Peguilado Interferon Alfa-2a.
Um novo formulário de avaliação do MPN será utilizado neste estudo. Este instrumento de 19 itens inclui um inventário breve de fadiga (BFI) de 9 itens previamente validado, sintomas relacionados a esplenomegalia, inatividade, tosse, suores noturnos, prurido, dores ósseas, febres, perda de peso e uma avaliação geral da qualidade de vida. O instrumento produz um resultado independente para cada sintoma (fadiga é uma pontuação composta), pois esta metodologia (de avaliação de escala analógica linear [LASA]) provou ser muito válida no passado. Este instrumento foi validado prospectivamente (por comparação com um painel de instrumentos, cada um contendo um aspecto do MPN-SAF) para administração em um único momento.
Este é um estudo randomizado entre hidroxiureia e interferon peguilado alfa-2a, é um ensaio clínico aberto em dois estratos de doença independentes: (1) policitemia vera de alto risco e (2) trombocitemia essencial de alto risco.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Arizona
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Scottsdale, Arizona, Estados Unidos, 85259
- Mayo Clinic
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90033
- USC Norris Comprehensive Cancer Center
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Palo Alto, California, Estados Unidos, 94301
- The Palo Alto Clinic
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Stanford, California, Estados Unidos, 94305
- Stanford University School of Medicine
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District of Columbia
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Washington, District of Columbia, Estados Unidos, 20007
- Georgetown University Medical Center
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Emory Hospital
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Illinois
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60612
- University of Illinois at Chicago
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60612
- John H. Stroger Hospital of Cook County
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Kansas
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Westwood, Kansas, Estados Unidos, 66205
- University of Kansas Cancer Center
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10065
- Weill Cornell Medical College
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New York, New York, Estados Unidos, 10065
- Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
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New York, New York, Estados Unidos, 10029
- Icahn School of Medicine at Mount Sinai
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27710
- Duke University Medical Center
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Winston-Salem, North Carolina, Estados Unidos, 27157
- Wake Forest University Baptist Medical Center
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Pennsylvania
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Danville, Pennsylvania, Estados Unidos, 17822
- Geisinger Cancer Center
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Utah
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Salt Lake City, Utah, Estados Unidos, 84132
- University of Utah
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Paris, França, 75010
- Hopitaux de Paris
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Bergamo, Itália
- Ospedale Riuniti de Bergamo
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Florence, Itália
- University of Florence
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Genova, Itália, 11632
- Ospedale San Maartino Genova
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Pavia, Itália, 27100
- San Matteo Hospital
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Rome, Itália, 00168
- Universita Cattolica del Sacro Cuore
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Birmingham, Reino Unido, B9 5SS
- Heart of England NHS Foundation Trust
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London, Reino Unido, SE1 7EH
- Guy's and St. Thomas' NHS Foundation Trust
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Northern Ireland
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Belfast, Northern Ireland, Reino Unido, BT9 7AB
- Belfast City Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Um diagnóstico de Trombocitemia Essencial (ET) ou Policitemia Vera (PV) deve ser feito de acordo com os critérios da OMS (2008) (Swerdlow 2008), conforme mostrado abaixo.
- Diagnóstico < 5 anos antes da entrada.
Policitemia Vera (2 critérios maiores necessários)
- Hb >18,5g/dl (♂) ou 16,5g/dl (♀) ou HCT > intervalo de referência do percentil 99 ou Massa eritrocitária elevada (>25% acima do valor médio previsto) ou Hb >17g/dl (♂) ou 15g/ dl (♀) se associado a um aumento sustentado da linha de base sem causa aparente (por exemplo, deficiência de ferro tratada).
Presença de JAK2V617F
- Se a documentação da fonte do critério de diagnóstico nº 1 não puder ser obtida, então o diagnóstico pode ser feito com (1) a adição de um nível de eritropoetina abaixo do intervalo de referência de normal E (2) biópsia de medula óssea mostrando hipercelularidade para idade com trilinhagem (panmielose) com proliferação eritroide, granulocítica e megacariocítica proeminente.
Trombocitemia essencial (todos os 6 critérios necessários)
- Contagem de plaquetas ≥ 450 x 10 a 9/L
- Proliferação de megacariócitos com morfologia grande e madura. Sem aumento significativo ou desvio à esquerda da granulopoiese ou eritropoiese dos neutrófilos. Os pacientes podem ter até e incluindo 2+ fibrose reticulínica da medula (0, 1 ou 2 na escala 0 -4).
- Não atende aos critérios da OMS para CML, PV, MDS, PMF ou outra neoplasia mielóide
- Demonstração de marcador citogenético clonal ou nenhuma evidência de trombocitose reativa.
- Ausência de hemograma leucoeritroblástico.
Pode participar do estudo sem a presença de JAK2V617F.
Os pacientes devem ter doença de alto risco, conforme definido abaixo:
PV de alto risco QUALQUER UM dos seguintes:
- Idade ≥ 60 anos
- Trombose prévia documentada, eritromelalgia ou enxaqueca (grave, recorrente, exigindo medicamentos e considerada secundária ao NMP) após o diagnóstico ou dentro de 10 anos antes do diagnóstico e considerada relacionada à doença
- Esplenomegalia significativa (> 5 cm abaixo do rebordo costal esquerdo na palpitação) ou esplenomegalia sintomática (infartos esplênicos ou necessidade de analgesia)
- Plaquetas ≥ 1000 x 10 a 9/L
- Diabetes ou hipertensão requerendo terapia farmacológica por > 6 meses
TE de alto risco QUALQUER UM dos seguintes:
- Idade ≥ 60 anos
- Contagem de plaquetas ≥ 1500 x 10 a 9/L
- Trombose prévia documentada, eritromelalgia ou enxaqueca (grave, recorrente, exigindo medicamentos e considerada secundária ao NMP) após o diagnóstico ou dentro de 10 anos antes do diagnóstico e considerada relacionada à doença
- Hemorragia prévia relacionada a TE
- Diabetes ou hipertensão requerendo terapia farmacológica por > 6 meses
Outros critérios de inclusão (ambos os estratos)
- Diagnosticado menos de 5 anos antes da entrada no julgamento
- Nunca tratado com medicamentos citorredutores, exceto hidroxiureia, por até 3 meses no máximo (flebotomia, aspirina permitida, anagrelida permitida)
- Idade: ≥ 18 anos (sem limite superior)
- Capacidade e vontade de cumprir todos os requisitos do estudo
- Termo de consentimento informado assinado para participar deste estudo.
- Disposto a participar de um estudo de biomarcador científico correlativo associado
- Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal
- ST e ALT ≤ 2 x limite superior do normal
- Nenhum clone conhecido de HPN (hemoglobinúria paroxística noturna)
- Sem uso concomitante de anticoncepcional hormonal oral
Critério de exclusão:
(QUALQUER um dos seguintes, ambos os estratos)
- Conhecido por atender aos critérios para mielofibrose primária (em oposição a ET) pela OMS 2008
- Pacientes com malignidade anterior nos últimos 5 anos (exceto carcinoma basocelular ou espinocelular ou câncer in situ do colo do útero)
- Quaisquer contra-indicações para interferon peguilado ou hidroxiureia
- Presença de qualquer comorbidade com risco de vida
- História de abuso de substância ativa ou álcool no último ano
- Sujeitos que estão grávidas, lactantes ou com potencial reprodutivo e não praticam um meio eficaz de contracepção
- Histórico de transtorno psiquiátrico (por exemplo, depressão) Indivíduos com histórico de depressão leve podem ser considerados para entrar neste estudo, desde que uma avaliação pré-tratamento do estado afetivo do indivíduo sustente que o indivíduo está clinicamente estável com base na prática normal do investigador para tal indivíduo.
- Histórico de doença autoimune (por exemplo, hepatite)
- Hipersensibilidade ao interferon alfa
- Infecção por hepatite B ou C (HBV) ou infecção sistêmica não tratada
- Doença de HIV conhecida
- Evidência de retinopatia grave (p. retinite por CMV, degeneração macular) ou distúrbio oftalmológico clinicamente relevante (p. devido a diabetes mellitus ou hipertensão)
- História ou outra evidência de doença hepática descompensada
- História ou outra evidência de doença pulmonar crônica associada à limitação funcional
- Disfunção tireoidiana não controlada adequadamente
- contagem de neutrófilos
- Mutação do exon 12 de JAK2: PV que não possui a mutação JAK2V617F, mas é caracterizado pela mutação do exon 12.
- Atende aos critérios para pós-PV ou pós-ET-MF
- Indivíduos com qualquer outra condição médica que, na opinião do investigador, comprometeria os resultados do estudo pelos efeitos deletérios do tratamento.
- Exposição prévia a qualquer formulação de interferon peguilado
- Histórico de transplante de órgãos importantes
- História de distúrbio convulsivo grave descontrolado
- Incapacidade de dar consentimento informado por escrito
- Bilirrubina total >1,5 x LSN (pacientes com bilirrubina indireta isolada que faz com que a bilirrubina total seja elevada além de 1,5 x LSN devido à síndrome de Gilbert documentada ou hemólise podem ser incluídos). Nenhum clone detectável de HPN (hemoglobinúria paroxística noturna) foi testado
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: PEGASYS
O sujeito começará a receber o Pegasys em um nível de dosagem de 45 microgramas semanais e aumentará gradualmente até a dose máxima de 180 microgramas por semana.
A dose será administrada por seringas pré-cheias que serão injetadas por via subcutânea.
Os indivíduos receberão terapia por até 12 meses.
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O sujeito começará a receber o Pegasys em um nível de dosagem de 45 microgramas semanais e aumentará gradualmente até a dose máxima de 180 microgramas por semana.
A dose será administrada por seringas pré-cheias que serão injetadas por via subcutânea.
Os indivíduos receberão terapia por até 12 meses.
Outros nomes:
O sujeito será solicitado a tomar 81 a 100 mg por dia durante os 12 meses do tratamento do estudo.
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Hidroxiureia
Os indivíduos receberão um comprimido de 500 mg para ser tomado duas vezes ao dia por até 12 meses de tratamento.
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O sujeito será solicitado a tomar 81 a 100 mg por dia durante os 12 meses do tratamento do estudo.
Outros nomes:
Os indivíduos receberão um comprimido de 500 mg para ser tomado duas vezes ao dia por até 12 meses de tratamento.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Número de participantes com remissão completa (CR)
Prazo: 12 meses
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Número de participantes com remissão completa após 12 meses de terapia avaliados por taxas de resposta hematológica dois estratos de pacientes com policitemia vera (PV) de alto risco ou trombocitemia essencial (ET) de alto risco.
Remissão completa significa nenhuma evidência de doença.
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12 meses
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Número de participantes com remissão parcial (PR)
Prazo: 12 meses
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Número de participantes com remissão parcial após 12 meses de terapia avaliados por taxas de resposta hematológica dois estratos de pacientes com policitemia vera (PV) de alto risco ou trombocitemia essencial (TE) de alto risco.
Remissão Parcial significa diminuição no tamanho de um tumor, ou na extensão do câncer no corpo, em resposta ao tratamento.
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12 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Número de participantes com eventos hematológicos e não hematológicos de grau 3 e 4
Prazo: 4 anos
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Número de participantes com eventos hematológicos e não hematológicos de grau 3 e 4 usando os critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE) 4.0 para avaliar a toxicidade, segurança e tolerabilidade da terapia (interferon alfa-2a peguilado vs. hidroxiureia).
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4 anos
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Alteração na pontuação total de sintomas (TSS)
Prazo: linha de base e 12 meses
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Alteração na Pontuação Total de Sintomas, que avaliou a melhora nos sintomas da doença medida pela alteração no TSS do instrumento Formulário de Avaliação de Sintomas de Neoplasia Mieloproliferativa (MPN-SAF), sendo usado neste estudo desde a linha de base até 12 meses.
Este instrumento de 19 itens inclui o inventário breve de fadiga (BFI) de 9 itens previamente validado, sintomas relacionados a esplenomegalia, inatividade, tosse, suores noturnos, prurido, dores ósseas, febres, perda de peso e uma avaliação geral da qualidade de vida.
Cada item é pontuado de 0 a 10 com escala completa de 0 a 190, com pontuações mais altas significando sintomas piores.
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linha de base e 12 meses
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Carga do Alelo JAK2
Prazo: 4 anos
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Comparar o impacto da terapia (interferon alfa-2a peguilado vs. hidroxiureia) nos principais biomarcadores da(s) doença(s) medindo a carga do alelo JAK2.
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4 anos
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Carga do Alelo
Prazo: 4 anos
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O impacto do Pegasys no JAK2 será medido pela carga de alelos; a clonalidade das células hematopoiéticas será medida se os pacientes com doença clonal retornarem à policlonal; a histopatologia da medula óssea será medida passando de anormal para normal; as anormalidades citogenéticas serão medidas observando se a citogenética passa de anormal para normal. Para comparar o impacto da terapia em JAK2-V617F (JAK2), CALR, clonalidade de células hematopoiéticas em plaquetas e granulócitos em mulheres, histopatologia da medula óssea e anormalidades citogenéticas.
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4 anos
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Número de participantes com progressão da doença ou morte
Prazo: 4 anos
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Sobrevida e incidência de desenvolvimento de síndrome mielodisplásica, mielofibrose ou transformação leucêmica após terapia Estimar a sobrevida e a incidência de desenvolvimento de síndrome mielodisplásica, mielofibrose ou transformação leucêmica após a terapia (interferon peguilado alfa-2a vs. hidroxiureia) capturando a taxa de progressão para uma malignidade mielóide mais avançada. |
4 anos
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Número de participantes com grandes eventos cardiovasculares após a terapia
Prazo: 4 anos
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4 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Cadeira de estudo: Ronald Hoffman, MD, Icahn School of Medicine at Mount Sinai
- Cadeira de estudo: Claire Harrison, MD, Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust
- Cadeira de estudo: Ruben Mesa, MD, Mayo Clinic
- Cadeira de estudo: Jean-Jacques Kiladjian, MD, Hopitaux de Paris
- Cadeira de estudo: Mary Frances McMullin, MD, Belfast Health And Social Care Trust
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Mascarenhas J, Kosiorek HE, Prchal JT, Rambaldi A, Berenzon D, Yacoub A, Harrison CN, McMullin MF, Vannucchi AM, Ewing J, O'Connell CL, Kiladjian JJ, Mead AJ, Winton EF, Leibowitz DS, De Stefano V, Arcasoy MO, Kessler CM, Catchatourian R, Rondelli D, Silver RT, Bacigalupo A, Nagler A, Kremyanskaya M, Levine MF, Arango Ossa JE, McGovern E, Sandy L, Salama ME, Najfeld V, Tripodi J, Farnoud N, Penson AV, Weinberg RS, Price L, Goldberg JD, Barbui T, Marchioli R, Tognoni G, Rampal RK, Mesa RA, Dueck AC, Hoffman R. A randomized phase 3 trial of interferon-alpha vs hydroxyurea in polycythemia vera and essential thrombocythemia. Blood. 2022 May 12;139(19):2931-2941. doi: 10.1182/blood.2021012743.
- Yacoub A, Mascarenhas J, Kosiorek H, Prchal JT, Berenzon D, Baer MR, Ritchie E, Silver RT, Kessler C, Winton E, Finazzi MC, Rambaldi A, Vannucchi AM, Leibowitz D, Rondelli D, Arcasoy MO, Catchatourian R, Vadakara J, Rosti V, Hexner E, Kremyanskaya M, Sandy L, Tripodi J, Najfeld V, Farnoud N, Papaemmanuil E, Salama M, Singer-Weinberg R, Rampal R, Goldberg JD, Barbui T, Mesa R, Dueck AC, Hoffman R. Pegylated interferon alfa-2a for polycythemia vera or essential thrombocythemia resistant or intolerant to hydroxyurea. Blood. 2019 Oct 31;134(18):1498-1509. doi: 10.1182/blood.2019000428.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias
- Neoplasias por local
- Doenças da Medula Óssea
- Doenças Hematológicas
- Distúrbios hemorrágicos
- Distúrbios mieloproliferativos
- Distúrbios da Coagulação Sanguínea
- Distúrbios das plaquetas sanguíneas
- Neoplasias da Medula Óssea
- Neoplasias Hematológicas
- Trombocitose
- Trombocitemia Essencial
- Policitemia Vera
- Policitemia
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Agentes do Sistema Nervoso Periférico
- Antivirais
- Inibidores da Síntese de Ácido Nucleico
- Inibidores Enzimáticos
- Analgésicos
- Agentes do Sistema Sensorial
- Agentes anti-inflamatórios não esteróides
- Analgésicos, Não Narcóticos
- Antiinflamatórios
- Agentes Antirreumáticos
- Agentes Fibrinolíticos
- Agentes Moduladores de Fibrina
- Inibidores da agregação plaquetária
- Inibidores da Ciclooxigenase
- Antipiréticos
- Agentes Antineoplásicos
- Fatores imunológicos
- Antifalciformes
- Aspirina
- Interferons
- Interferon-alfa
- Peginterferon alfa-2a
- Interferon alfa-2
- Hidroxiureia
Outros números de identificação do estudo
- GCO 09-1300-00002
- P01CA108671 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
- MPD-RC 112 (Outro identificador: Myeloproliferative Disorders-Research Consortium)
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