Enkeltdosisundersøgelse af GSK1440115 hos patienter med astma

Inklusionskriterier:

1. I stand til at give skriftligt informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen.
2. Mand eller kvinde mellem 18 og 65 år, inklusive, på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke.
3. Mandlige patienter med en kvindelig partner i den fødedygtige alder skal have gennemgået en tidligere vasektomi eller acceptere at bruge passende prævention fra tidspunktet for den første dosis af undersøgelseslægemidlet indtil tre måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

4. En kvindelig patient er berettiget til at deltage, hvis hun er af:

   1. Ikke-fertilitetspotentiale (dvs. fysiologisk ude af stand til at blive gravid) defineret som præmenopausale kvinder med en dokumenteret tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal defineret som 12 måneders spontan amenoré [i tvivlsomme tilfælde bekræfter en blodprøve med samtidig follikelstimulerende hormon (FSH) > 40 MlU/mL og østradiol < 40 pg/mL (<140 pmol/L)]. Kvinder i hormonsubstitutionsbehandling (HRT), og hvis overgangsalderen er i tvivl, vil blive bedt om at bruge en af ​​de præventionsmetoder, der er defineret i protokollen, hvis de ønsker at fortsætte deres HRT under undersøgelsen. Ellers skal de afbryde HRT for at tillade bekræftelse af postmenopausal status før studietilmelding. For de fleste former for HRT vil der gå mindst to til fire uger mellem behandlingens ophør og blodprøvetagningen; dette interval afhænger af typen og doseringen af ​​HRT. Efter bekræftelse af deres postmenopausale status kan de genoptage brugen af ​​HRT under undersøgelsen uden brug af en præventionsmetode.
   2. Den fødedygtige potentiale, har en negativ serumgraviditetstest i screeningsperioden og accepterer at bruge passende prævention fra screening indtil fire uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
5. BMI i intervallet 19-32 kg/m2 (inklusive).

6. Dokumenteret anamnese med bronkial astma, som er British Thoracic Societys retningslinje trin 1-3, diagnosticeret mindst 3 måneder før screeningsbesøget.

   en. Patienten skal have et fast regime i mindst 4 uger før screening. Følgende astmamedicin er tilladt: i. Inhaleret kortikosteroid (ICS) pr. dagbrug: <=800mcg Beclomethasondipropionat eller budesonid, 320mcg ciclesonid eller 500mcg Fluticasonpropionat - eller tilsvarende doser.

   ii. Intermitterende korttidsvirkende inhaleret beta-2-agonistbehandling (SABA). Der kræves mindst 8 timers udvaskning fra SABA før screening eller undersøgelse af metacholin-provokationstests eller FEV1-vurderinger.

   iii. Langtidsvirkende inhaleret beta-2 agonist (LABA) behandling er ikke tilladt under undersøgelsen. Hvis investigator vurderer det passende, kan patienter, der normalt behandles med LABA, skiftes til SABA for at overholde kravene til udvaskning. Der kræves mindst 24 timers udvaskning efter sidste dosis af LABA før screening af methacholin-provokationstests eller FEV1-vurderinger.

   iv. Behandling med montelukast er tilladt, forudsat at administrationen er adskilt med mindst 12 timer fra doseringen af ​​studielægemidlet (se afsnit 9).

7. Bedste FEV1 på >70 % forudsagt normal værdi under screening.
8. Hyperresponsiv over for metacholin, således at en baseline methacholin PC20 er <= 4 mg/ml.
9. Forøgelse af PC20 på mindst 2 fortyndinger sammenlignet med baseline ved tilstedeværelse af inhaleret beta-agonist som svar på en methacholinbelastning.
10. Patienter, der i øjeblikket er ikke-rygere, eller som ikke har brugt nogen inhalationstobaksprodukter inden for de foregående 6 måneder forud for første dosis af undersøgelseslægemidlet.
11. Gennemsnitlig QTcF < 450 msek; eller QTc < 480 msek hos patienter med Bundle Branch Block.
12. AST og ALT < 2xULN; alkalisk fosfatase og bilirubin <= 1,5xULN (isoleret bilirubin >1,5xULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin <35%).

Ekskluderingskriterier:

1. Et positivt resultat af hepatitis B-overfladeantigen før undersøgelse eller positivt hepatitis C-antistof inden for 3 måneder efter screening.
2. En positiv test for HIV-antistof.
3. Aktuel eller kronisk anamnese med leversygdom eller kendte lever- eller galdeabnormiteter (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten).
4. En positiv lægemiddel-/alkoholskærm før undersøgelse.

5. Anamnese med regelmæssigt alkoholforbrug inden for 6 måneder efter undersøgelsen defineret som:

   Historik med regelmæssigt alkoholindtag (gennemsnitligt ugentligt indtag på > 21 enheder mænd eller >14 enheder kvinder - En enhed svarer til 270 ml øl med fuld styrke, 470 ml let øl, 30 ml spiritus og 100 ml vin.

6. Anamnese med kronisk medicinsk sygdom, som efter efterforskernes opfattelse kan påvirke resultatet af undersøgelsen - herunder fortolkning af sikkerhedsdata. Dette kan omfatte, men er ikke begrænset til, malignitet, kardiovaskulær, hepatisk, nyre-, hæmatologisk, neurologisk, thyreoideasygdom, endokrin sygdom eller andre lungesygdomme. Eksempler på specifikke ekskluderinger omfatter:

   • Anamnese med hjerteanfald eller slagtilfælde inden for de seneste 3 måneder.
   • Tilstedeværelse af kendt aortaaneurisme.
   • Epilepsi.
   • KOL, lungefibrose eller bronkiektasi
   • Mavesår sygdom.
   • Urinvejsobstruktion.
7. Klinisk signifikante laboratorieabnormiteter ved screening.
8. Anamnese med ukontrolleret hypertension eller vedvarende SBP>140 mmHg eller DBP >90mmHg ved screening.

9. Anamnese med livstruende astma (astmaepisode, der kræver intubation og/eller forbundet med hyperkapnø, respirationsstop eller hypoxisk anfald) ELLER følgende:

   • Luftvejsinfektion og/eller astmaeksacerbation inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
   • Astmaeksacerbation, der kræver indlæggelse inden for 3 måneder før screening.
   • Administration af systemiske steroider inden for 4 uger efter screening.
10. Indtagelse af et forsøgsprodukt inden for enten 30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før første dosis af forsøgslægemidlet.
11. Anamnese med følsomhed over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne eller komponenter deraf eller en historie med lægemidler eller anden allergi, som efter investigatorens eller GSK Medical Monitors mening kontraindikerer deres deltagelse.
12. Hvor deltagelse i undersøgelsen ville resultere i donation af blod eller blodprodukter på over 500 ml inden for en periode på 56 dage.
13. Diegivende hunner.
14. Kotininniveauer i urinen, der indikerer rygning eller historie eller regelmæssig brug af tobaks- eller nikotinholdige produkter inden for 6 måneder før screening.
15. Nuværende brug af en forbudt medicin eller kræver brug af en forbudt medicin under undersøgelsesdeltagelse.