Estudio de dosis única de GSK1440115 en pacientes con asma

Criterios de inclusión:

1. Capaz de dar consentimiento informado por escrito, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento.
2. Hombre o mujer entre 18 y 65 años de edad, inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.
3. Los pacientes masculinos con una pareja femenina en edad fértil deben haberse sometido a una vasectomía previa o aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde el momento de la primera dosis del fármaco del estudio hasta tres meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

4. Una paciente mujer es elegible para participar si es de:

   1. Potencial no fértil (es decir, fisiológicamente incapaz de quedar embarazada) definida como mujeres premenopáusicas con ligadura de trompas o histerectomía documentada; o posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea [en casos cuestionables, una muestra de sangre con hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 MlU/mL y estradiol < 40 pg/mL (<140 pmol/L) simultáneamente es confirmatoria]. Las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico sea dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos definidos en el protocolo si desean continuar con su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben suspender la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio. Para la mayoría de las formas de TRH, transcurrirán al menos dos a cuatro semanas entre el cese de la terapia y la extracción de sangre; este intervalo depende del tipo y la dosis de TRH. Luego de la confirmación de su estado posmenopáusico, pueden reanudar el uso de TRH durante el estudio sin usar un método anticonceptivo.
   2. Capacidad fértil, tiene una prueba de embarazo en suero negativa durante el período de selección y acepta usar un método anticonceptivo adecuado desde la selección hasta cuatro semanas después de la última dosis del fármaco del estudio.
5. IMC dentro del rango de 19-32 kg/m2 (inclusive).

6. Historial documentado de asma bronquial que sea el paso 1-3 de las pautas de la Sociedad Torácica Británica, diagnosticado al menos 3 meses antes de la visita de selección.

   a. El paciente debe estar en un régimen fijo durante al menos 4 semanas antes de la selección. Se permiten los siguientes medicamentos para el asma: i. Corticosteroide inhalado (ICS) por uso diario: <= 800 mcg de dipropionato de beclometasona o budesonida, 320 mcg de ciclesonida o 500 mcg de propionato de fluticasona, o dosis equivalentes.

   ii. Terapia intermitente con agonistas beta-2 inhalados de acción corta (SABA). Se requiere un mínimo de 8 horas de lavado de SABA antes de la selección o estudio de pruebas de provocación con metacolina o evaluaciones de FEV1.

   iii. La terapia con agonistas beta-2 inhalados de acción prolongada (LABA) no está permitida durante el estudio. Si el investigador lo considera apropiado, los pacientes que generalmente se manejan con LABA pueden cambiarse a SABA para cumplir con los requisitos de lavado. Se requiere un mínimo de 24 horas de lavado después de la última dosis de LABA antes de las pruebas de detección con metacolina o las evaluaciones de FEV1.

   IV. Se permite la terapia con montelukast siempre que la administración esté separada por al menos 12 horas de la dosificación del fármaco del estudio (consulte la Sección 9).

7. Mejor FEV1 de >70 % del valor normal previsto durante la selección.
8. Hiperrespuesta a la metacolina, de modo que la metacolina PC20 inicial es <= 4 mg/mL.
9. Aumento de la PC20 de al menos 2 diluciones en comparación con el valor inicial en presencia de un agonista beta inhalado en respuesta a una provocación con metacolina.
10. Pacientes que actualmente no fuman o que no han usado ningún producto de tabaco inhalado en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
11. QTcF promedio < 450 mseg; o QTc < 480 mseg en pacientes con Bloqueo de Rama del Haz de His.
12. AST y ALT < 2xULN; fosfatasa alcalina y bilirrubina <= 1,5xLSN (la bilirrubina aislada >1,5xLSN es aceptable si la bilirrubina es fraccionada y la bilirrubina directa <35%).

Criterio de exclusión:

1. Un antígeno de superficie de hepatitis B positivo previo al estudio o un resultado positivo de anticuerpos contra la hepatitis C dentro de los 3 meses posteriores a la selección.
2. Una prueba positiva para anticuerpos contra el VIH.
3. Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática, o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos).
4. Una prueba de alcohol/drogas previa al estudio positiva.

5. Historial de consumo regular de alcohol dentro de los 6 meses del estudio definido como:

   Antecedentes de consumo regular de alcohol (ingesta semanal promedio de > 21 unidades en hombres o > 14 unidades en mujeres) Una unidad equivale a 270 ml de cerveza pura, 470 ml de cerveza light, 30 ml de licores y 100 ml de vino.

6. Antecedentes de enfermedades médicas crónicas que, en opinión de los investigadores, puedan afectar el resultado del estudio, incluida la interpretación de los datos de seguridad. Esto puede incluir, pero no se limita a, enfermedades malignas, cardiovasculares, hepáticas, renales, hematológicas, neurológicas, tiroideas, endocrinas u otras enfermedades pulmonares. Ejemplos de exclusiones específicas incluyen:

   • Antecedentes de ataque cardíaco o accidente cerebrovascular en los últimos 3 meses.
   • Presencia de aneurisma aórtico conocido.
   • Epilepsia.
   • EPOC, fibrosis pulmonar o bronquiectasias
   • La enfermedad de úlcera péptica.
   • Obstrucción del tracto urinario.
7. Anomalías de laboratorio clínicamente significativas en la selección.
8. Antecedentes de hipertensión no controlada o PAS persistente >140 mmHg o PAD >90 mmHg en la selección.

9. Antecedentes de asma potencialmente mortal (episodio de asma que requiere intubación y/o asociado con hipercapnea, paro respiratorio o convulsión hipóxica) O lo siguiente:

   • Infección de las vías respiratorias y/o exacerbación del asma en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
   • Exacerbación de asma que requiere hospitalización dentro de los 3 meses anteriores a la selección.
   • Administración de esteroides sistémicos dentro de las 4 semanas previas a la selección.
10. Ingesta de un producto en investigación dentro de los 30 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
11. Antecedentes de sensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio, o componentes de los mismos, o antecedentes de alergia a fármacos u otro tipo de alergia que, en opinión del investigador o de GSK Medical Monitor, contraindique su participación.
12. Cuando la participación en el estudio resulte en la donación de sangre o productos sanguíneos en exceso de 500 ml dentro de un período de 56 días.
13. Hembras lactantes.
14. Niveles de cotinina en orina indicativos de tabaquismo o antecedentes o uso regular de productos que contienen tabaco o nicotina dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
15. Uso actual de un medicamento prohibido o requiere el uso de un medicamento prohibido durante la participación en el estudio.