Einzeldosisstudie von GSK1440115 bei Patienten mit Asthma

Einschlusskriterien:

1. Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt.
2. Männer oder Frauen im Alter zwischen 18 und 65 Jahren (einschließlich) zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
3. Männliche Patienten mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen sich zuvor einer Vasektomie unterzogen haben oder einer angemessenen Empfängnisverhütung ab dem Zeitpunkt der ersten Dosis des Studienmedikaments bis drei Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zustimmen.

4. Eine Patientin ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie:

   1. Nicht gebärfähiges Potenzial (d. h. physiologisch nicht in der Lage, schwanger zu werden), definiert als Frauen vor der Menopause mit dokumentierter Tubenligatur oder Hysterektomie; oder postmenopausal, definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe [in fraglichen Fällen ist eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon (FSH) > 40 mlU/ml und Östradiol < 40 pg/ml (<140 pmol/l) bestätigend]. Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Menopausenstatus zweifelhaft ist, müssen eine der im Protokoll definierten Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT abbrechen, um vor der Studieneinschreibung eine Bestätigung des postmenopausalen Status zu ermöglichen. Bei den meisten Formen der HRT vergehen zwischen dem Absetzen der Therapie und der Blutentnahme mindestens zwei bis vier Wochen; Dieses Intervall hängt von der Art und Dosierung der HRT ab. Nach Bestätigung ihres postmenopausalen Status können sie die HRT während der Studie ohne Anwendung einer Verhütungsmethode wieder anwenden.
   2. Sie sind im gebärfähigen Alter, haben während des Screening-Zeitraums einen negativen Serumschwangerschaftstest und erklären sich damit einverstanden, vom Screening bis vier Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
5. BMI im Bereich von 19–32 kg/m2 (einschließlich).

6. Dokumentierte Vorgeschichte von Asthma bronchiale gemäß den Richtlinien der British Thoracic Society, Schritt 1-3, diagnostiziert mindestens 3 Monate vor dem Screening-Besuch.

   A. Der Patient sollte vor dem Screening mindestens 4 Wochen lang ein festes Behandlungsschema einhalten. Folgende Asthmamedikamente sind erlaubt: i. Inhalatives Kortikosteroid (ICS) pro Tag: <= 800 µg Beclomethasondipropionat oder Budesonid, 320 µg Ciclesonid oder 500 µg Fluticasonpropionat – oder äquivalente Dosen.

   ii. Intermittierende kurzwirksame inhalative Beta-2-Agonisten-Therapie (SABA). Vor dem Screening oder der Untersuchung von Methacholin-Provokationstests oder FEV1-Bestimmungen ist eine Auswaschung von SABA für mindestens 8 Stunden erforderlich.

   iii. Eine Therapie mit langwirksamen inhalativen Beta-2-Agonisten (LABA) ist während der Studie nicht zulässig. Wenn der Prüfarzt dies für angemessen hält, können Patienten, die normalerweise mit LABA behandelt werden, auf SABA umgestellt werden, um die Anforderungen für das Auswaschen zu erfüllen. Vor dem Screening von Methacholin-Challenge-Tests oder FEV1-Bestimmungen ist eine Auswaschphase von mindestens 24 Stunden nach der letzten LABA-Dosis erforderlich.

   iv. Eine Therapie mit Montelukast ist zulässig, sofern zwischen der Verabreichung und der Dosierung des Studienmedikaments mindestens 12 Stunden liegen (siehe Abschnitt 9).

7. Bestes FEV1 von >70 % des vorhergesagten Normalwerts während des Screenings.
8. Überreagiert auf Methacholin, sodass der Methacholin-PC20-Ausgangswert <= 4 mg/ml beträgt.
9. Anstieg des PC20 um mindestens 2 Verdünnungen im Vergleich zum Ausgangswert in Gegenwart eines inhalierten Beta-Agonisten als Reaktion auf eine Methacholin-Provokation.
10. Patienten, die derzeit Nichtraucher sind oder in den letzten 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments keine inhalierten Tabakprodukte konsumiert haben.
11. Durchschnittliches QTcF < 450 ms; oder QTc < 480 ms bei Patienten mit Schenkelblock.
12. AST und ALT < 2xULN; alkalische Phosphatase und Bilirubin <= 1,5xULN (isoliertes Bilirubin >1,5xULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert ist und direktes Bilirubin <35 %).

Ausschlusskriterien:

1. Ein positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder ein positiver Hepatitis-C-Antikörper vor der Studie innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening.
2. Ein positiver Test auf HIV-Antikörper.
3. Aktuelle oder chronische Vorgeschichte einer Lebererkrankung oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine).
4. Ein positives Drogen-/Alkohol-Screening vor der Studie.

5. Vorgeschichte regelmäßigen Alkoholkonsums innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, definiert als:

   Vorgeschichte des regelmäßigen Alkoholkonsums (durchschnittlicher wöchentlicher Konsum von > 21 Einheiten bei Männern oder > 14 Einheiten bei Frauen – Eine Einheit entspricht 270 ml Vollbier, 470 ml hellem Bier, 30 ml Spirituosen und 100 ml Wein.

6. Chronische medizinische Erkrankungen in der Vorgeschichte, die nach Ansicht des Prüfarztes das Ergebnis der Studie beeinflussen könnten – einschließlich der Interpretation von Sicherheitsdaten. Dies kann unter anderem bösartige, kardiovaskuläre, hepatische, renale, hämatologische, neurologische, Schilddrüsenerkrankungen, endokrine Erkrankungen oder andere Lungenerkrankungen umfassen. Beispiele für spezifische Ausschlüsse sind:

   • Vorgeschichte eines Herzinfarkts oder Schlaganfalls innerhalb der letzten 3 Monate.
   • Vorliegen eines bekannten Aortenaneurysmas.
   • Epilepsie.
   • COPD, Lungenfibrose oder Bronchiektasie
   • Magengeschwür.
   • Obstruktion der Harnwege.
7. Klinisch signifikante Laboranomalien beim Screening.
8. Vorgeschichte von unkontrolliertem Bluthochdruck oder anhaltendem SBP > 140 mmHg oder DBP > 90 mmHg beim Screening.

9. Vorgeschichte von lebensbedrohlichem Asthma (Asthma-Episode, die eine Intubation erfordert und/oder mit Hyperkapnoe, Atemstillstand oder hypoxischem Anfall einhergeht) ODER Folgendes:

   • Atemwegsinfektion und/oder Asthma-Exazerbation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
   • Asthma-Exazerbation, die einen Krankenhausaufenthalt innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening erfordert.
   • Verabreichung systemischer Steroide innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening.
10. Einnahme eines Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
11. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder Bestandteile davon oder eine Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder des GSK Medical Monitor eine Kontraindikation für deren Teilnahme darstellen.
12. Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb eines Zeitraums von 56 Tagen zu einer Spende von mehr als 500 ml Blut oder Blutprodukten führen würde.
13. Stillende Weibchen.
14. Cotininspiegel im Urin, die auf Rauchen oder eine Vorgeschichte oder den regelmäßigen Konsum tabak- oder nikotinhaltiger Produkte innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening hinweisen.
15. Aktuelle Einnahme eines verbotenen Medikaments oder erfordert die Einnahme eines verbotenen Medikaments während der Studienteilnahme.