Estudo de dose única de GSK1440115 em pacientes com asma

Critério de inclusão:

1. Capaz de dar consentimento informado por escrito, o que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento.
2. Homem ou mulher entre 18 e 65 anos de idade, inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
3. Pacientes do sexo masculino com parceira em idade fértil devem ter feito vasectomia anteriormente ou concordar em usar contracepção adequada desde o momento da primeira dose do medicamento do estudo até três meses após a última dose do medicamento do estudo.

4. Uma paciente do sexo feminino é elegível para participar se ela for:

   1. Potencial não fértil (isto é, fisiologicamente incapaz de engravidar) definido como mulheres na pré-menopausa com laqueadura tubária ou histerectomia documentada; ou pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea [em casos questionáveis, uma amostra de sangue com hormônio folículo estimulante (FSH) simultâneo > 40 MlU/mL e estradiol < 40 pg/mL (<140 pmol/L) é confirmatória]. Mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo estado de menopausa seja duvidoso deverão usar um dos métodos contraceptivos definidos no protocolo se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo. Para a maioria das formas de TRH, decorrerão pelo menos duas a quatro semanas entre o término da terapia e a coleta de sangue; esse intervalo depende do tipo e dosagem da TRH. Após a confirmação de seu status pós-menopausa, elas podem retomar o uso de TRH durante o estudo sem o uso de um método contraceptivo.
   2. Potencial para engravidar, tem um teste de gravidez sérico negativo durante o Período de Triagem e concorda em usar contracepção adequada desde a Triagem até quatro semanas após a última dose do medicamento do estudo.
5. IMC na faixa de 19-32 kg/m2 (inclusive).

6. História documentada de asma brônquica que é a etapa 1-3 da diretriz da British Thoracic Society, diagnosticada pelo menos 3 meses antes da visita de triagem.

   a. O paciente deve estar em um regime fixo por pelo menos 4 semanas antes da triagem. Os seguintes medicamentos para asma são permitidos: i. Corticosteróide inalatório (ICS) por dia de uso: <= 800mcg de Dipropionato de Beclometasona ou budesonida, 320mcg de ciclesonida ou 500mcg de propionato de fluticasona - ou doses equivalentes.

   ii. Terapia intermitente de beta-2 agonista inalatório de ação curta (SABA). Um mínimo de 8 horas de washout do SABA é necessário antes da triagem ou dos testes de provocação com metacolina do estudo ou avaliações do FEV1.

   iii. A terapia com beta-2 agonista inalatório de ação prolongada (LABA) não é permitida durante o estudo. Se considerado apropriado pelo investigador, os pacientes geralmente tratados com LABA podem ser transferidos para SABA para cumprir os requisitos de washout. É necessário um período mínimo de washout de 24 horas após a última dose de LABA antes dos testes de desafio de triagem com metacolina ou avaliações de FEV1.

   4. A terapia com montelucaste é permitida desde que a administração seja separada por pelo menos 12 horas da dosagem do medicamento em estudo (consulte a Seção 9).

7. Melhor VEF1 de > 70% do valor normal previsto durante a triagem.
8. Hiperresponsivo à metacolina, de modo que uma metacolina PC20 basal é <= 4 mg/mL.
9. Aumento no PC20 de pelo menos 2 diluições em comparação com a linha de base na presença de beta-agonista inalatório em resposta a um desafio com metacolina.
10. Pacientes que atualmente não são fumantes ou que não usaram nenhum produto de tabaco inalado nos 6 meses anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.
11. QTcF médio < 450 ms; ou QTc < 480 ms em pacientes com bloqueio de ramo.
12. AST e ALT < 2xULN; fosfatase alcalina e bilirrubina <= 1,5xLSN (bilirrubina isolada >1,5xLSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35%).

Critério de exclusão:

1. Um antígeno de superfície de hepatite B pré-estudo positivo ou resultado de anticorpo de hepatite C positivo dentro de 3 meses da triagem.
2. Um teste positivo para o anticorpo do HIV.
3. História atual ou crônica de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos).
4. Uma triagem positiva de drogas/álcool pré-estudo.

5. Histórico de consumo regular de álcool dentro de 6 meses após o estudo definido como:

   Histórico de consumo regular de álcool (consumo médio semanal de > 21 unidades para homens ou >14 unidades para mulheres - Uma unidade equivale a 270 mL de cerveja forte, 470 mL de cerveja light, 30 mL de destilados e 100 mL de vinho.

6. Histórico de doença médica crônica que, na opinião dos investigadores, pode afetar o resultado do estudo - incluindo a interpretação dos dados de segurança. Isso pode incluir, mas não está limitado a, doença maligna, cardiovascular, hepática, renal, hematológica, neurológica, doença da tireoide, doença endócrina ou outras doenças pulmonares. Exemplos de exclusões específicas incluem:

   • Histórico de ataque cardíaco ou derrame nos últimos 3 meses.
   • Presença de aneurisma aórtico conhecido.
   • Epilepsia.
   • DPOC, fibrose pulmonar ou bronquiectasia
   • Doença ulcerosa péptica.
   • Obstrução do trato urinário.
7. Anormalidades laboratoriais clinicamente significativas na triagem.
8. História de hipertensão não controlada ou PAS persistente >140 mmHg ou PAD >90mmHg na Triagem.

9. História de asma com risco de vida (episódio de asma que requer entubação e/ou associada a hipercapnia, parada respiratória ou convulsão hipóxica) OU o seguinte:

   • Infecção do trato respiratório e/ou exacerbação da asma dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
   • Exacerbação da asma requerendo hospitalização dentro de 3 meses antes da Triagem.
   • Administração de esteróides sistêmicos dentro de 4 semanas após a triagem.
10. Ingestão de um produto experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo.
11. Histórico de sensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo, ou componentes dos mesmos, ou histórico de medicamento ou outra alergia que, na opinião do investigador ou do GSK Medical Monitor, contra-indica sua participação.
12. Onde a participação no estudo resultaria em doação de sangue ou hemoderivados em excesso de 500 mL em um período de 56 dias.
13. Fêmeas lactantes.
14. Níveis de cotinina urinária indicativos de tabagismo ou história ou uso regular de produtos contendo tabaco ou nicotina dentro de 6 meses antes da triagem.
15. Uso atual de um medicamento proibido ou requer o uso de um medicamento proibido durante a participação no estudo.