Enkeldosstudie av GSK1440115 hos patienter med astma

Inklusionskriterier:

1. Kan ge skriftligt informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i samtyckesformuläret.
2. Man eller kvinna mellan 18 och 65 år, inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av informerat samtycke.
3. Manliga patienter med en kvinnlig partner i fertil ålder måste ha genomgått en vasektomi tidigare eller samtycka till att använda adekvat preventivmedel från tidpunkten för den första dosen av studieläkemedlet till tre månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.

4. En kvinnlig patient är berättigad att delta om hon är av:

   1. Icke-fertil ålder (dvs. fysiologiskt oförmögen att bli gravid) definieras som pre-menopausala kvinnor med en dokumenterad tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal definierad som 12 månaders spontan amenorré [i tvivelaktiga fall är ett blodprov med samtidig follikelstimulerande hormon (FSH) > 40 MlU/mL och östradiol < 40 pg/ml (<140 pmol/L) bekräftande]. Kvinnor som står på hormonersättningsterapi (HRT) och vars menopausala status är osäker kommer att behöva använda en av preventivmetoderna som definieras i protokollet om de vill fortsätta sin HRT under studien. Annars måste de avbryta HRT för att möjliggöra bekräftelse av postmenopausal status innan studieregistreringen. För de flesta former av HRT kommer det att gå minst två till fyra veckor mellan behandlingens upphörande och blodtagningen; detta intervall beror på typen och doseringen av HRT. Efter bekräftelse av sin postmenopausala status kan de återuppta användningen av HRT under studien utan att använda en preventivmetod.
   2. Fertilitet, har ett negativt serumgraviditetstest under screeningperioden och samtycker till att använda adekvat preventivmedel från screening fram till fyra veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet.
5. BMI inom intervallet 19-32 kg/m2 (inklusive).

6. Dokumenterad historia av bronkialastma som är British Thoracic Societys riktlinjer steg 1-3, diagnostiserad minst 3 månader före screeningbesöket.

   a. Patienten ska ha en fast behandlingsregim i minst 4 veckor före screening. Följande astmamediciner är tillåtna: i. Inhalerad kortikosteroid (ICS) per dagsanvändning: <=800mcg beklometasondipropionat eller budesonid, 320mcg ciklesonid eller 500mcg flutikasonpropionat - eller motsvarande doser.

   ii. Intermittent kortverkande inhalerad beta-2-agonistterapi (SABA). Minst 8 timmars tvättning från SABA krävs innan screening eller studier av metakolinprovokationstest eller FEV1-bedömningar.

   iii. Långverkande behandling med inhalerad beta-2-agonist (LABA) är inte tillåten under studien. Om utredaren bedömer det lämpligt kan patienter som vanligtvis hanteras med LABA bytas till SABA för att uppfylla kraven för tvättning. Minst 24 timmars tvättning efter sista dosen av LABA krävs innan screeningtest av metakolinprovokation eller FEV1-bedömningar.

   iv. Behandling med montelukast är tillåten förutsatt att administreringen separeras med minst 12 timmar från studieläkemedlets dosering (se avsnitt 9).

7. Bästa FEV1 på >70 % förutspått normalvärde under screening.
8. Hyperresponsivt på metakolin så att en baseline metakolin PC20 är <= 4 mg/ml.
9. Ökning av PC20 med minst 2 spädningar jämfört med baslinjen i närvaro av inhalerad beta-agonist som svar på en metakolinförsök.
10. Patienter som för närvarande är icke-rökare eller som inte har använt några inhalerade tobaksprodukter under de senaste 6 månaderna före den första dosen av studieläkemedlet.
11. Genomsnittlig QTcF < 450 msek; eller QTc < 480 msek hos patienter med Bundle Branch Block.
12. AST och ALT < 2xULN; alkaliskt fosfatas och bilirubin <= 1,5xULN (isolerat bilirubin >1,5xULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin <35%).

Exklusions kriterier:

1. Ett positivt resultat för Hepatit B-ytantigen eller positivt Hepatit C-antikroppsresultat inom 3 månader efter screening.
2. Ett positivt test för HIV-antikropp.
3. Aktuell eller kronisk historia av leversjukdom, eller kända lever- eller gallavvikelser (med undantag för Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar).
4. En positiv drog/alkoholskärm före studien.

5. Historik om regelbunden alkoholkonsumtion inom 6 månader efter studien definierad som:

   Historik med regelbundet alkoholintag (genomsnittligt veckointag av > 21 enheter män eller >14 enheter kvinnor - En enhet motsvarar 270 ml fullstyrka öl, 470 ml lätt öl, 30 ml sprit och 100 ml vin.

6. Historik av kronisk medicinsk sjukdom som enligt utredarnas uppfattning kan påverka resultatet av studien - inklusive tolkning av säkerhetsdata. Detta kan innefatta, men är inte begränsat till, malignitet, kardiovaskulär sjukdom, lever, njursjukdom, hematologisk, neurologisk, sköldkörtelsjukdom, endokrin sjukdom eller andra lungsjukdomar. Exempel på specifika uteslutningar inkluderar:

   • Historik av hjärtinfarkt eller stroke under de senaste 3 månaderna.
   • Förekomst av känt aortaaneurysm.
   • Epilepsi.
   • KOL, lungfibros eller bronkiektasi
   • Magsårsjukdom.
   • Obstruktion i urinvägarna.
7. Kliniskt signifikanta laboratorieavvikelser vid screening.
8. Historik med okontrollerad hypertoni eller ihållande SBP>140 mmHg eller DBP >90mmHg vid screening.

9. Historik med livshotande astma (astmaepisod som kräver intubation och/eller associerad med hyperkapné, andningsstillestånd eller hypoxiskt anfall) ELLER följande:

   • Luftvägsinfektion och/eller astmaexacerbation inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.
   • Astmaexacerbation som kräver sjukhusvård inom 3 månader före screening.
   • Administrering av systemiska steroider inom 4 veckor efter screening.
10. Intag av en prövningsprodukt inom antingen 30 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längst) före första dosen av studieläkemedlet.
11. Tidigare känslighet för något av studieläkemedlen, eller komponenter därav eller en historia av läkemedel eller annan allergi som, enligt utredarens eller GSK Medical Monitors åsikt, kontraindikerar deras deltagande.
12. Där deltagande i studien skulle resultera i donation av blod eller blodprodukter på över 500 ml inom en 56-dagarsperiod.
13. Ammande honor.
14. Kotininnivåer i urinen som tyder på rökning eller anamnes eller regelbunden användning av tobaks- eller nikotinhaltiga produkter inom 6 månader före screening.
15. Nuvarande användning av ett förbjudet läkemedel eller kräver användning av ett förbjudet läkemedel under studiedeltagande.