Onderzoek met enkelvoudige dosis van GSK1440115 bij patiënten met astma

Inclusiecriteria:

1. In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier.
2. Man of vrouw tussen 18 en 65 jaar oud, inclusief, op het moment van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
3. Mannelijke patiënten met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een eerdere vasectomie hebben ondergaan of ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot drie maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

4. Een vrouwelijke patiënt komt in aanmerking voor deelname als zij:

   1. Niet-vruchtbaar potentieel (d.w.z. fysiologisch niet in staat om zwanger te worden), gedefinieerd als pre-menopauzale vrouwen met een gedocumenteerde afbinding van de eileiders of hysterectomie; of postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe [in twijfelachtige gevallen is een bloedmonster met gelijktijdig follikelstimulerend hormoon (FSH) > 40 MlU/mL en oestradiol < 40 pg/mL (<140 pmol/L) bevestigend]. Vrouwen die hormoonvervangingstherapie (HST) krijgen en bij wie de menopauze twijfelachtig is, moeten een van de anticonceptiemethoden gebruiken die in het protocol zijn gedefinieerd als ze hun HST tijdens het onderzoek willen voortzetten. Anders moeten ze de HST stopzetten om bevestiging van de postmenopauzale status mogelijk te maken voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek. Voor de meeste vormen van HST zullen er ten minste twee tot vier weken verstrijken tussen het staken van de therapie en de bloedafname; dit interval is afhankelijk van het type en de dosering van HST. Na bevestiging van hun postmenopauzale status kunnen zij tijdens het onderzoek het gebruik van HST hervatten zonder gebruik te maken van een anticonceptiemethode.
   2. Kan zwanger worden, heeft een negatieve serumzwangerschapstest tijdens de screeningperiode en stemt ermee in adequate anticonceptie te gebruiken vanaf de screening tot vier weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
5. BMI binnen het bereik van 19-32 kg/m2 (inclusief).

6. Gedocumenteerde voorgeschiedenis van bronchiale astma volgens de British Thoracic Society-richtlijn stap 1-3, gediagnosticeerd ten minste 3 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek.

   A. De patiënt moet gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de screening een vast regime volgen. De volgende astmamedicatie is toegestaan: i. Gebruik van inhalatiecorticosteroïden (ICS) per dag: <= 800 mcg beclomethasondipropionaat of budesonide, 320 mcg ciclesonide of 500 mcg fluticasonpropionaat - of equivalente doses.

   ii. Intermitterende kortwerkende geïnhaleerde bèta-2-agonisttherapie (SABA). Er is minimaal 8 uur wash-out van SABA vereist voorafgaand aan screening of studie methacholineprovocatietests of FEV1-beoordelingen.

   iii. Langwerkende geïnhaleerde bèta-2-agonist (LABA)-therapie is niet toegestaan ​​tijdens het onderzoek. Indien de onderzoeker dit passend acht, kunnen patiënten die gewoonlijk met LABA worden behandeld, worden overgezet op SABA om te voldoen aan de vereisten voor wash-out. Een wash-outperiode van minimaal 24 uur na de laatste dosis LABA is vereist voorafgaand aan de screening van methacholineprovocatietests of FEV1-beoordelingen.

   iv. Therapie met montelukast is toegestaan ​​op voorwaarde dat er minstens 12 uur tussen de toediening en de dosering van het onderzoeksgeneesmiddel zit (zie rubriek 9).

7. Beste FEV1 van >70% voorspelde normale waarde tijdens screening.
8. Hyperreagerend op methacholine, zodat een baseline metacholine PC20 <= 4 mg/ml is.
9. Stijging van PC20 met ten minste 2 verdunningen in vergelijking met de uitgangswaarde in aanwezigheid van geïnhaleerde bèta-agonist als reactie op een methacholineprovocatie.
10. Patiënten die momenteel niet-rokers zijn of die geen inhalatietabaksproducten hebben gebruikt in de voorgaande 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
11. Gemiddelde QTcF < 450 msec; of QTc < 480 msec bij patiënten met bundeltakblok.
12. AST en ALT < 2xULN; alkalische fosfatase en bilirubine <= 1,5xULN (geïsoleerd bilirubine >1,5xULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35%).

Uitsluitingscriteria:

1. Een positief Hepatitis B-oppervlakteantigeen of positief Hepatitis C-antilichaamresultaat vóór de studie binnen 3 maanden na screening.
2. Een positieve test voor HIV-antilichaam.
3. Huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte, of bekende lever- of galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen).
4. Een positieve drugs-/alcoholscreening voorafgaand aan de studie.

5. Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden na het onderzoek, gedefinieerd als:

   Geschiedenis van regelmatige alcoholinname (gemiddelde wekelijkse inname van > 21 eenheden mannen of > 14 eenheden vrouwen - Eén eenheid komt overeen met 270 ml bier op volle sterkte, 470 ml light bier, 30 ml sterke drank en 100 ml wijn.

6. Voorgeschiedenis van chronische medische aandoeningen die volgens de onderzoekers van invloed kunnen zijn op de uitkomst van de studie - inclusief interpretatie van veiligheidsgegevens. Dit kan omvatten, maar is niet beperkt tot, maligniteit, cardiovasculaire, lever-, nier-, hematologische, neurologische, schildklierziekte, endocriene ziekte of andere longziekten. Voorbeelden van specifieke uitsluitingen zijn:

   • Geschiedenis van een hartaanval of beroerte in de afgelopen 3 maanden.
   • Aanwezigheid van bekend aorta-aneurysma.
   • Epilepsie.
   • COPD, longfibrose of bronchiëctasie
   • Maagzweer ziekte.
   • Obstructie van de urinewegen.
7. Klinisch significante laboratoriumafwijkingen bij Screening.
8. Geschiedenis van ongecontroleerde hypertensie of aanhoudende SBP> 140 mmHg of DBP> 90 mmHg bij screening.

9. Geschiedenis van levensbedreigend astma (astma-episode waarvoor intubatie nodig is en/of geassocieerd met hypercapnea, ademstilstand of hypoxische aanval) OF het volgende:

   • Luchtweginfectie en/of astma-exacerbatie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
   • Astma-exacerbatie die ziekenhuisopname vereist binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening.
   • Toediening van systemische steroïden binnen 4 weken na screening.
10. Inname van een onderzoeksproduct binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
11. Voorgeschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen, of componenten daarvan, of een voorgeschiedenis van geneesmiddel- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of GSK Medical Monitor, hun deelname contra-indiceert.
12. Waar deelname aan het onderzoek zou resulteren in een donatie van meer dan 500 ml bloed of bloedproducten binnen een periode van 56 dagen.
13. Zogende vrouwtjes.
14. Urine-cotininespiegels indicatief voor roken of voorgeschiedenis of regelmatig gebruik van tabaks- of nicotinebevattende producten binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
15. Huidig ​​gebruik van verboden medicatie of vereist gebruik van verboden medicatie tijdens deelname aan de studie.