GSK1440115 在哮喘患者中的单剂量研究

纳入标准：

1. 能够提供书面知情同意书，包括遵守同意书上列出的要求和限制。
2. 签署知情同意书时年龄在 18 至 65 岁之间的男性或女性，包括在内。
3. 有育龄女性伴侣的男性患者必须事先进行过输精管结扎术或同意从第一次研究药物给药到最后一次研究药物给药后三个月使用充分的避孕措施。

4. 符合以下条件的女性患者有资格参加：

   1. 非生育潜力（即生理上不能怀孕）定义为绝经前女性，有记录的输卵管结扎或子宫切除术；或绝经后定义为 12 个月的自发性闭经 [在有疑问的情况下，血样同时卵泡刺激素 (FSH) > 40 MlU/mL 和雌二醇 < 40 pg/mL (<140 pmol/L) 是确证]。 正在接受激素替代疗法 (HRT) 且绝经状态有疑问的女性如果希望在研究期间继续进行 HRT，则需要使用方案中定义的避孕方法之一。 否则，他们必须停止 HRT，以便在研究登记前确认绝经后状态。 对于大多数形式的 HRT，从停止治疗到抽血至少需要两到四个星期；这个间隔取决于 HRT 的类型和剂量。 在确认其绝经后状态后，他们可以在研究期间恢复使用 HRT，而无需使用避孕方法。
   2. 有生育能力，在筛选期间血清妊娠试验呈阴性，并同意从筛选到最后一次研究药物给药后 4 周采取充分的避孕措施。
5. BMI在19-32公斤/平方米（含）范围内。

6. 记录在案的支气管哮喘病史是英国胸科学会指南第 1-3 步，至少在筛查访视前 3 个月诊断。

   A。患者应在筛选前接受固定方案至少 4 周。 允许使用以下哮喘药物： i.每天使用吸入皮质类固醇 (ICS)：<=800mcg 双丙酸倍氯米松或布地奈德，320mcg 环索奈德或 500mcg 丙酸氟替卡松 - 或等效剂量。

   二.间歇性短效吸入 β2 激动剂疗法 (SABA)。 在筛选或研究乙酰甲胆碱激发试验或 FEV1 评估之前，需要至少 8 小时从 SABA 中清除。

   三. 研究期间不允许使用长效吸入型 β2 激动剂 (LABA) 治疗。 如果研究者认为合适，通常用 LABA 治疗的患者可以转换为 SABA 以符合清除要求。 在筛选乙酰甲胆碱激发试验或 FEV1 评估之前，需要在最后一次服用 LABA 后至少 24 小时清除。

   四.允许使用孟鲁司特治疗，前提是给药与研究药物给药间隔至少 12 小时（参见第 9 节）。

7. 筛选期间 >70% 的最佳 FEV1 预测正常值。
8. 对乙酰甲胆碱反应过度，因此基线乙酰甲胆碱 PC20 <= 4 mg/mL。
9. 在存在吸入 β-激动剂以响应乙酰甲胆碱挑战时，与基线相比，PC20 增加至少 2 个稀释度。
10. 目前不吸烟或在研究药物首次给药前 6 个月内未使用任何吸入性烟草制品的患者。
11. 平均 QTcF < 450 毫秒；束支传导阻滞患者 QTc < 480 毫秒。
12. AST 和 ALT < 2xULN；碱性磷酸酶和胆红素 <= 1.5xULN（如果胆红素被分馏且直接胆红素 <35%，则分离胆红素 >1.5xULN 是可接受的）。

排除标准：

1. 筛选后 3 个月内的研究前乙型肝炎表面抗原阳性或丙型肝炎抗体阳性结果。
2. HIV 抗体检测呈阳性。
3. 当前或慢性肝病史，或已知的肝脏或胆道异常（吉尔伯特综合征或无症状胆结石除外）。
4. 研究前药物/酒精筛查呈阳性。

5. 研究后 6 个月内经常饮酒的历史定义为：

   经常饮酒的历史（男性平均每周摄入 > 21 单位或女性 > 14 单位 - 一个单位相当于 270 毫升全浓度啤酒、470 毫升淡啤酒、30 毫升烈酒和 100 毫升葡萄酒。

6. 研究人员认为可能影响研究结果的慢性疾病史 - 包括安全数据的解释。 这可能包括但不限于恶性肿瘤、心血管疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、血液疾病、神经疾病、甲状腺疾病、内分泌疾病或其他肺部疾病。 具体排除的例子包括：

   • 过去 3 个月内有心脏病发作或中风史。
   • 存在已知的主动脉瘤。
   • 癫痫。
   • COPD、肺纤维化或支气管扩张
   • 消化性溃疡病。
   • 尿路梗阻。
7. 筛选时具有临床意义的实验室异常。
8. 筛选时有不受控制的高血压或持续 SBP > 140 mmHg 或 DBP > 90 mmHg 的病史。

9. 危及生命的哮喘史（需要插管的哮喘发作和/或伴有高碳酸血症、呼吸停止或缺氧性癫痫发作）或以下情况：

   • 研究药物首次给药前 4 周内出现呼吸道感染和/或哮喘恶化。
   • 筛选前 3 个月内需要住院治疗的哮喘恶化。
   • 筛选后 4 周内给予全身性类固醇。
10. 在研究药物首次给药前 30 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内服用研究药物。
11. 对任何研究药物或其成分敏感的历史或药物或其他过敏史，研究者或 GSK 医疗监测员认为，禁忌他们的参与。
12. 参与研究将导致在 56 天内捐献超过 500 mL 的血液或血液制品。
13. 哺乳期女性。
14. 尿可替宁水平表明在筛选前 6 个月内有吸烟史或经常使用含烟草或尼古丁的产品。
15. 目前正在使用禁用药物或在参与研究期间需要使用禁用药物。