Enkeltdosestudie av GSK1440115 hos pasienter med astma

Inklusjonskriterier:

1. Kan gi skriftlig informert samtykke, som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i samtykkeskjemaet.
2. Mann eller kvinne mellom 18 og 65 år, inklusive, på tidspunktet for undertegning av informert samtykke.
3. Mannlige pasienter med en kvinnelig partner i fertil alder må ha hatt en tidligere vasektomi eller samtykke i å bruke adekvat prevensjon fra tidspunktet for den første dosen av studiemedikamentet til tre måneder etter den siste dosen av studiemedikamentet.

4. En kvinnelig pasient er kvalifisert til å delta hvis hun er av:

   1. Ikke-fertil potensial (dvs. fysiologisk ute av stand til å bli gravid) definert som premenopausale kvinner med dokumentert tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal definert som 12 måneder med spontan amenoré [i tvilsomme tilfeller er en blodprøve med samtidig follikkelstimulerende hormon (FSH) > 40 MlU/mL og østradiol < 40 pg/mL (<140 pmol/L) bekreftende]. Kvinner på hormonsubstitusjonsterapi (HRT) og hvis overgangsalderstatus er i tvil, vil bli pålagt å bruke en av prevensjonsmetodene som er definert i protokollen hvis de ønsker å fortsette sin HRT under studien. Ellers må de avbryte HRT for å tillate bekreftelse av postmenopausal status før studieregistrering. For de fleste former for HRT vil det gå minst to til fire uker mellom avsluttet behandling og blodprøvetaking; dette intervallet avhenger av type og dosering av HRT. Etter bekreftelse av deres postmenopausale status, kan de gjenoppta bruken av HRT under studien uten bruk av en prevensjonsmetode.
   2. Fertilitet, har en negativ serumgraviditetstest i løpet av screeningsperioden, og godtar å bruke adekvat prevensjon fra screening til fire uker etter siste dose av studiemedikamentet.
5. BMI innenfor området 19-32 kg/m2 (inklusive).

6. Dokumentert historie med bronkial astma som er British Thoracic Societys retningslinjer trinn 1-3, diagnostisert minst 3 måneder før screeningbesøket.

   en. Pasienten bør ha et fast regime i minst 4 uker før screening. Følgende astmamedisiner er tillatt: i. Inhalert kortikosteroid (ICS) per dag bruk: <=800mcg Beklometasondipropionat eller budesonid, 320mcg ciclesonid eller 500mcg Flutikasonpropionat - eller tilsvarende doser.

   ii. Intermitterende korttidsvirkende inhalert beta-2-agonistterapi (SABA). Minst 8 timers utvasking fra SABA er nødvendig før screening eller undersøkelse av metakolin-utfordringstester eller FEV1-vurderinger.

   iii. Langtidsvirkende inhalert beta-2 agonist (LABA) terapi er ikke tillatt under studien. Hvis etterforskeren anser det som hensiktsmessig, kan pasienter som vanligvis behandles med LABA byttes til SABA for å overholde kravene til utvasking. Minst 24 timers utvasking etter siste dose av LABA er nødvendig før screening av metakolinprovokasjonstester eller FEV1-vurderinger.

   iv. Behandling med montelukast er tillatt forutsatt at administreringen er adskilt med minst 12 timer fra studiemedisinsdosering (se avsnitt 9).

7. Beste FEV1 på >70 % forutsagt normalverdi under screening.
8. Hyperresponsive på metakolin slik at en baseline metakolin PC20 er <= 4 mg/ml.
9. Økning i PC20 på minst 2 fortynninger sammenlignet med baseline i nærvær av inhalert beta-agonist som svar på en metakolin-utfordring.
10. Pasienter som for tiden er ikke-røykere eller som ikke har brukt inhalerte tobakksprodukter i løpet av de siste 6 månedene før første dose av studiemedikamentet.
11. Gjennomsnittlig QTcF < 450 msek; eller QTc < 480 msek hos pasienter med Bundle Branch Block.
12. AST og ALT < 2xULN; alkalisk fosfatase og bilirubin <= 1,5xULN (isolert bilirubin >1,5xULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin <35%).

Ekskluderingskriterier:

1. Et positivt pre-studie hepatitt B overflateantigen eller positivt hepatitt C antistoff resultat innen 3 måneder etter screening.
2. En positiv test for HIV-antistoff.
3. Nåværende eller kronisk historie med leversykdom, eller kjente lever- eller galleavvik (med unntak av Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallesteiner).
4. En positiv skjerm for narkotika/alkohol før studien.

5. Historie om vanlig alkoholforbruk innen 6 måneder etter studien definert som:

   Historikk med vanlig alkoholinntak (gjennomsnittlig ukentlig inntak på > 21 enheter menn eller >14 enheter kvinner - En enhet tilsvarer 270 ml fullstyrkeøl, 470 ml lettøl, 30 ml brennevin og 100 ml vin.

6. Historie om kronisk medisinsk sykdom som etter etterforskernes mening kan påvirke resultatet av studien - inkludert tolkning av sikkerhetsdata. Dette kan inkludere, men er ikke begrenset til, malignitet, kardiovaskulær sykdom, lever, nyre, hematologisk, nevrologisk, skjoldbrusk sykdom, endokrin sykdom eller andre lungesykdommer. Eksempler på spesifikke ekskluderinger inkluderer:

   • Anamnese med hjerteinfarkt eller hjerneslag i løpet av de siste 3 månedene.
   • Tilstedeværelse av kjent aortaaneurisme.
   • Epilepsi.
   • KOLS, lungefibrose eller bronkiektasi
   • Magesårsykdom.
   • Urinveisobstruksjon.
7. Klinisk signifikante laboratorieavvik ved screening.
8. Anamnese med ukontrollert hypertensjon eller vedvarende SBP>140 mmHg eller DBP >90mmHg ved screening.

9. Anamnese med livstruende astma (astmaepisode som krever intubasjon og/eller assosiert med hyperkapné, respirasjonsstans eller hypoksisk anfall) ELLER følgende:

   • Luftveisinfeksjon og/eller astmaforverring innen 4 uker før første dose studiemedisin.
   • Astmaforverring som krever sykehusinnleggelse innen 3 måneder før screening.
   • Administrering av systemiske steroider innen 4 uker etter screening.
10. Inntak av et undersøkelsesprodukt innen enten 30 dager eller 5 halveringstider (det som er lengst) før første dose av studiemedikamentet.
11. Anamnese med følsomhet overfor noen av studiemedikamentene, eller komponenter derav, eller en historie med stoff eller annen allergi som, etter etterforskerens eller GSK Medical Monitors oppfatning, kontraindiserer deres deltakelse.
12. Der deltakelse i studien vil resultere i donasjon av blod eller blodprodukter i overkant av 500 ml innen en 56 dagers periode.
13. Ammende hunner.
14. Kotininnivåer i urinen som indikerer røyking eller historie eller regelmessig bruk av tobakks- eller nikotinholdige produkter innen 6 måneder før screening.
15. Gjeldende bruk av et forbudt medikament eller krever bruk av et forbudt medikament under studiedeltakelse.