Dovitinib til Imatinib/Sumitinib-mislykkede gastrointestinale stromale tumorer (GIST): TKI258
6. januar 2020 opdateret af: Yoon-Koo Kang, Asan Medical Center
Et fase II-forsøg med TKI258 hos patienter med metastatiske eller avancerede gastrointestinale stromale tumorer (GIST) efter manglende behandling af Imatinib og Sunitinib (CTKI258AKR01T)
Med opdagelsen af KIT-mutationer og fremkomsten af KIT-tyrosinkinasehæmmeren imatinib (GlivecTM, Novartis) er der sket en væsentlig forbedring af den samlede overlevelse hos patienter med fremskredne og/eller metastatiske gastrointestinale tumorer (GIST).
For nylig viste sunitinib (SuteneTM, Pfizer) aktivitet som andenlinjebehandling hos GIST-patienter efter svigt med imatinib.
Men stort set alle patienter vil i sidste ende udvikle sig eller blive utålelige efter første-line imatinib og anden-line sunitinib.
Dovitinib (TKI258, Novartis) er en multikinasehæmmer.
TKI258 er en potent hæmmer af VEGFR 1, 2 og 3, FGFR1, 2 og 3, PDGFRβ, Kit, RET, TrkA, CSF 1R og FLT3 med en hæmmende koncentration på 50 % (IC50s) på mindre end 40nM.
Stamcellefaktor (SCF) også kaldet KIT-ligand eller stålfaktor har vist sig at modulere tumorangiogenese.
I dyrkede humane endotelceller og Kit-udtrykkende cancerceller hæmmer TKI258 VEGF- og SCF-stimuleret mitogenese. .
Studieoversigt
Status
Afsluttet
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Det er velkendt, at KIT og PDGFR, som kan hæmmes af TKI258, har en afgørende rolle i udviklingen og spredningen af GIST, og generelt har FGFR en vigtig rolle i angiogenese og tumorproliferation i mange cancerformer.
Vi antager, at TKI258 også kan være effektiv hos patienter med GIST.
Formålet med denne undersøgelse er at evaluere sikkerheden og aktiviteten af TKI258 givet som redningsbehandling for GIST efter manglende overholdelse af standard imatinib og sunitinib.
Undersøgelsestype
Interventionel
Tilmelding (Faktiske)
30
Fase
- Fase 2
Kontakter og lokationer
Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.
Studiesteder
-
-
-
Seoul,, Korea, Republikken, 138-736
- Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine
-
-
Deltagelseskriterier
Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
20 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)
Tager imod sunde frivillige
Ingen
Køn, der er berettiget til at studere
Alle
Beskrivelse
Inklusionskriterier
- Alder 20 år eller ældre
- Histologisk bekræftet metastatisk og/eller fremskreden GIST med CD117(+), DOG-1(+) eller mutation i KIT- eller PDGFRα-genet
- Mislykkedes (fremskreden og/eller utålelig) efter tidligere behandlinger for GIST, inklusive mindst både imatinib og sunitinib.
- ECOG-ydelsesstatus på 0~2
- Opløsning af alle toksiske virkninger af tidligere behandlinger til grad 0 eller 1 af NCI-CTCAE version 3.0
- Mindst én målbar læsion som defineret af RECIST version 1.0.
Tilstrækkelige knoglemarvs-, lever-, nyre- og andre organfunktioner
- Neutrofil > 1.500/mm3
- Blodplade > 75.000/mm3
- Hæmoglobin > 8,0 g/dL
- Total bilirubin < 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
- ASAT/ALT < 2,5 x ULN (eller < 5 x ULM i tilfælde af levermetastaser)
- Kreatinin < 1,5 x ULN
- Amylase, lipase < ULN
- Elektrolytter bør være inden for normale grænser.
- Urinpindsaflæsning: Negativ for proteinuri eller, hvis dokumentation for +1 resultater for protein på oliepindsaflæsning, så total urinprotein ≤ 500 mg og målt kreatininclearance ≥ 50 mL/min/1,73m2 fra en 24-timers urinopsamling
- Forventet levetid > 12 uger
- Kvinder med reproduktionspotentiale skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest
- Udvaskningsperiode med tidligere TKI'er eller kemoterapi i mere end 4 gange halveringstiden.
- Udlevering af et underskrevet skriftligt informeret samtykke
Eksklusionskriterier
- Kvinder i den fødedygtige alder, som er gravide eller ammer, eller voksne med reproduktionspotentiale, der ikke anvender en effektiv præventionsmetode.
- Klinisk signifikant hjertesygdom (New York Heart Association, klasse III eller IV) eller nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikante hjertesygdomme,
- Ukontrolleret infektion.
- Diabetes mellitus (insulinafhængig eller uafhængig sygdom, der kræver kronisk medicin) med tegn på klinisk signifikant perifer vaskulær sygdom.
- Tidligere pericarditis; klinisk signifikant pleural effusion i de foregående måneder eller nuværende ascites, der kræver to eller flere interventioner/måned.
- Kendt allerede eksisterende klinisk signifikant lidelse i hypothalamus-hypofyse-aksen, binyrerne eller skjoldbruskkirtlen.
- Tidligere akut eller kronisk pancreatitis af enhver ætiologi.
- Akut og kronisk leversygdom og al kronisk leverinsufficiens.
- Malabsorptionssyndrom eller ukontrollerede gastrointestinale toksiciteter med toksicitet større end NCI CTCAE grad 2.
- Anden alvorlig, akut eller kronisk medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller laboratorieabnormitet.
- Behandling med nogen af de medikamenter, der har en potentiel risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Points, og behandlingen kan ikke afbrydes eller skiftes til en anden medicin før start af studielægemidlet.
- Brug af ketoconazol, erythromycin, carbamazepin, phenobarbital, rifampin, phenytoin og quinidin 2 uger før baseline.
- Større operation ≤ 28 dage før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling.
- Kendt diagnose af HIV-infektion.
- Anamnese med en anden primær malignitet, der i øjeblikket er klinisk signifikant eller i øjeblikket kræver aktiv intervention.
- Patienter med hjernemetastaser vurderet ved radiologisk billeddannelse
- Alkohol- eller stofmisbrugsforstyrrelse.
- ingen anden inhibitor af FGFR undtagen sunitinib
Studieplan
Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: TKI258
|
TKI258 ved 500 mg/dag på en 5 dages on/2 dages fri doseringsplan
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Disease Control Rate (DCR; ELLER + stabil sygdom)
Tidsramme: Op til 24 uger
|
Evalueringskriterier pr. respons i solide tumorer (RECIST v1.0) for mållæsioner: Komplet respons (CR), forsvinden af alle mållæsioner; Delvis respons (PR), >=30 % fald i summen af den længste diameter af mållæsioner; Samlet respons (OR) = CR + PR; Progressiv sygdom (PD), >20 % stigning i summen af den længste diameter af mållæsioner; Stabil sygdom (SD), Utilstrækkelig ændring til at kvalificere sig til PR eller PD Dette blev evalueret med abdominal og bækken dynamisk CT-scanning hver 4. uge i de første 8 uger og derefter hver 8. uge. |
Op til 24 uger
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Samlet responsrate ved brug af både CT- og PET-scanninger
Tidsramme: Op til 24 uger
|
PET-scanning vil blive udført ved baseline og efter 4 ugers behandling.
Metabolisk respons blev defineret ud fra PET-responskriterierne fra European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC); en metabolisk partiel respons (mPR) blev defineret som en 25 % reduktion i den gennemsnitlige SUVmax; metabolisk stabil sygdom (mSD) mellem et 25 % fald og 25 % stigning i den gennemsnitlige SUVmax; metabolisk progressiv sygdom (mPD) som en stigning på 25 % i den gennemsnitlige SUVmax eller forekomsten af ny optagelse i metastatiske læsioner.
|
Op til 24 uger
|
|
Effekt i henhold til den primære mutationstype
Tidsramme: Op til 24 uger
|
Korrelation mellem effektivitetsresultater såsom respons, progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse og primær mutationstype inklusive KIT exon 9, 11, 13 og 17 og PDGFRα exon 12 og 18.
|
Op til 24 uger
|
|
Effektivitet ifølge koncentrationerne af cirkulerende vækstfaktorer
Tidsramme: Op til 24 uger
|
Korrelation mellem effektivitetsresultater, såsom respons, progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse og cirkulerende vækstfaktorer (herunder vaskulær endotelvækstfaktor, fibroblastvækstfaktor, interleukin-8, placental vækstfaktor og fibroblastvækstfaktor23) og opløselige receptorer (inklusive opløselig form af membranbundet vaskulær endotelvækstfaktorreceptor-1 og -2).
|
Op til 24 uger
|
|
Antal deltagere med uønskede hændelser
Tidsramme: Monitorering af uønskede hændelser vil blive fortsat i mindst 28 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen, op til 3 år.
|
Bivirkninger vil blive klassificeret i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse events version 3.0, op til 3 år.
|
Monitorering af uønskede hændelser vil blive fortsat i mindst 28 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen, op til 3 år.
|
|
Progressionsfri overlevelse
Tidsramme: Op til 3 år
|
Progressionsfri overlevelse er defineret som tiden fra den første behandling til starten af progressiv sygdom i henhold til RECIST-kriterier eller til dødsdatoen, alt efter hvad der kommer først. For patienter, der ikke oplever fremadskridende sygdom eller død, vil den progressionsfrie overlevelsesvarighed blive ret censureret på den sidste sygdomsvurderingsdato. Progression defineres ved hjælp af Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria (RECIST v1.0), som en stigning på 20 % i summen af den længste diameter af mållæsioner eller en målbar stigning i en ikke-mållæsion eller forekomsten af nye læsioner |
Op til 3 år
|
|
Samlet overlevelse
Tidsramme: Op til 3 år
|
Samlet overlevelsesvarighed beregnes som tiden fra den første behandling til dødsdatoen.
For patienter, der stadig er i live på skæringsdatoen for statistisk rapportering, vil den samlede overlevelsesvarighed blive retcensureret på den sidst kendte levende dato.
|
Op til 3 år
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.
Sponsor
Datoer for undersøgelser
Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.
Studer store datoer
Studiestart
1. september 2011
Primær færdiggørelse (Faktiske)
1. marts 2013
Studieafslutning (Faktiske)
1. marts 2013
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
8. september 2011
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
26. september 2011
Først opslået (Skøn)
27. september 2011
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
18. januar 2020
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
6. januar 2020
Sidst verificeret
1. januar 2020
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- AMC1403
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .