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Dovitinib für Imatinib/Sumitinib-fehlgeschlagene gastrointestinale Stromatumoren (GIST): TKI258

6. Januar 2020 aktualisiert von: Yoon-Koo Kang, Asan Medical Center

Eine Phase-II-Studie mit TKI258 bei Patienten mit metastasierten oder fortgeschrittenen gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) nach Versagen von Imatinib und Sunitinib (CTKI258AKR01T)

Mit der Entdeckung von KIT-Mutationen und dem Aufkommen des KIT-Tyrosinkinase-Inhibitors Imatinib (GlivecTM, ​​Novartis) hat sich das Gesamtüberleben bei Patienten mit fortgeschrittenen und/oder metastasierten Magen-Darm-Tumoren (GIST) erheblich verbessert. Kürzlich zeigte Sunitinib (SuteneTM, Pfizer) Aktivität als Zweitlinientherapie bei GIST-Patienten nach Versagen mit Imatinib. Bei praktisch allen Patienten kommt es jedoch nach der Erstlinientherapie mit Imatinib und der Zweitlinientherapie mit Sunitinib zu einer Progression oder Unverträglichkeit. Dovitinib (TKI258, Novartis) ist ein Multi-Kinase-Inhibitor. TKI258 ist ein potenter Inhibitor von VEGFR 1, 2 und 3, FGFR1, 2 und 3, PDGFRβ, Kit, RET, TrkA, CSF 1R und FLT3 mit einer inhibitorischen Konzentration von 50 % (IC50s) von weniger als 40 nM. Es wurde gezeigt, dass Stammzellfaktor (SCF), auch als KIT-Ligand oder Stahlfaktor bezeichnet, die Tumorangiogenese moduliert. In kultivierten humanen Endothelzellen und Kit-exprimierenden Krebszellen hemmt TKI258 die VEGF- und SCF-stimulierte Mitogenese. .

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Es ist allgemein bekannt, dass KIT und PDGFR, die durch TKI258 gehemmt werden können, eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung und Proliferation von GIST spielen, und im Allgemeinen spielt FGFR eine wichtige Rolle bei der Angiogenese und Tumorproliferation bei vielen Krebsarten. Wir gehen davon aus, dass TKI258 auch bei Patienten mit GIST wirksam sein kann. Ziel dieser Studie ist es, die Sicherheit und Aktivität von TKI258 zu bewerten, das als Salvage-Behandlung für GIST nach Versagen der Standardtherapie mit Imatinib und Sunitinib verabreicht wird.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

30

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Korea, Republik von
      • Seoul,, Korea, Republik von, 138-736
        • Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

20 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien

  • Alter 20 Jahre oder älter
  • Histologisch bestätigter metastasierter und/oder fortgeschrittener GIST mit CD117(+), DOG-1(+) oder Mutation im KIT- oder PDGFRα-Gen
  • Versagen (fortschreitend und/oder unerträglich) nach vorherigen Behandlungen für GIST, einschließlich mindestens sowohl Imatinib als auch Sunitinib.
  • ECOG-Leistungsstatus von 0~2
  • Auflösung aller toxischen Wirkungen früherer Behandlungen auf Grad 0 oder 1 durch NCI-CTCAE Version 3.0
  • Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST Version 1.0.

  • Angemessene Knochenmark-, Leber-, Nieren- und andere Organfunktionen

    • Neutrophile > 1.500/mm3
    • Blutplättchen > 75.000/mm3
    • Hämoglobin > 8,0 g/dl
    • Gesamtbilirubin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • AST/ALT < 2,5 x ULN (oder < 5 x ULM bei Lebermetastasen)
    • Kreatinin < 1,5 x ULN
    • Amylase, Lipase < ULN
  • Elektrolyte sollten innerhalb normaler Grenzen liegen.
  • Ablesung auf dem Urinteststreifen: Negativ für Proteinurie oder, wenn bei der Ablesung auf dem Teststreifen +1 Ergebnisse für Protein dokumentiert sind, Gesamtprotein im Urin ≤ 500 mg und gemessene Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 aus einer 24-Stunden-Urinsammlung
  • Lebenserwartung > 12 Wochen
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben
  • Auswaschphase früherer TKIs oder Chemotherapien für mehr als das 4-fache der Halbwertszeit.
  • Bereitstellung einer unterschriebenen schriftlichen Einverständniserklärung

Ausschlusskriterien

  • Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger sind oder stillen, oder Erwachsene im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.
  • Klinisch signifikante Herzerkrankung (New York Heart Association, Klasse III oder IV) oder eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankungen,
  • Unkontrollierte Infektion.
  • Diabetes mellitus (insulinabhängige oder -unabhängige Erkrankung, die eine chronische Medikation erfordert) mit Anzeichen einer klinisch signifikanten peripheren Gefäßerkrankung.
  • Vorherige Perikarditis; klinisch signifikanter Pleuraerguss in den vorangegangenen Monaten oder aktueller Aszites, der zwei oder mehr Eingriffe/Monat erfordert.
  • Bekannte vorbestehende klinisch signifikante Störung der Hypothalamus-Hypophysen-Achse, der Nebennieren oder der Schilddrüse.
  • Frühere akute oder chronische Pankreatitis jeglicher Ätiologie.
  • Akute und chronische Lebererkrankungen und alle chronischen Leberfunktionsstörungen.
  • Malabsorptionssyndrom oder unkontrollierte gastrointestinale Toxizität mit einer Toxizität größer als NCI CTCAE Grad 2.
  • Andere schwere, akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien.
  • Die Behandlung mit einem der Medikamente, die ein potenzielles Risiko für eine Verlängerung des QT-Intervalls oder die Induktion von Torsades de Points haben, und die Behandlung kann vor Beginn der Studienmedikation nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden.
  • Verwendung von Ketoconazol, Erythromycin, Carbamazepin, Phenobarbital, Rifampin, Phenytoin und Chinidin 2 Wochen vor Studienbeginn.
  • Größere Operation ≤ 28 Tage vor Beginn der Studienmedikation oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben.
  • Bekannte Diagnose einer HIV-Infektion.
  • Geschichte einer anderen primären Malignität, die derzeit klinisch signifikant ist oder derzeit eine aktive Intervention erfordert.
  • Patienten mit Hirnmetastasen, wie durch radiologische Bildgebung beurteilt
  • Alkohol- oder Drogenmissbrauchsstörung.
  • kein anderer FGFR-Inhibitor außer Sunitinib

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: TKI258
Arzneimittel: dovitinib
TKI258 mit 500 mg/Tag bei einem Dosierungsschema von 5 Tagen mit/2 Tagen ohne Dosierung
Andere Namen:
  • Eine Phase-II-Studie von TKI258

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Krankheitskontrollrate (DCR; OR + stabile Krankheit)
Zeitfenster: Bis zu 24 Wochen

Bewertungskriterien pro Ansprechen bei soliden Tumoren Kriterien (RECIST v1.0) für Zielläsionen: Vollständiges Ansprechen (CR), Verschwinden aller Zielläsionen; Partial Response (PR), >= 30 % Abnahme der Summe des längsten Durchmessers der Zielläsionen; Gesamtansprechen (OR) = CR + PR; Fortschreitende Erkrankung (PD), >20 % Zunahme der Summe des längsten Durchmessers der Zielläsionen; Stabile Erkrankung (SD), unzureichende Veränderung, um sich für PR oder PD zu qualifizieren

Dies wurde in den ersten 8 Wochen alle 4 Wochen und dann alle 8 Wochen mit einem dynamischen CT-Scan des Abdomens und des Beckens bewertet.
Bis zu 24 Wochen

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Gesamtansprechrate unter Verwendung von CT- und PET-Scans
Zeitfenster: Bis zu 24 Wochen
Ein PET-Scan wird zu Studienbeginn und nach 4 Behandlungswochen durchgeführt. Das metabolische Ansprechen wurde basierend auf den PET-Ansprechkriterien der Europäischen Organisation für Krebsforschung und -behandlung (EORTC) definiert; eine metabolische partielle Remission (mPR) wurde als 25 % Reduktion des durchschnittlichen SUVmax definiert; Metabolic Stable Disease (mSD) zwischen 25 % Abnahme und 25 % Zunahme des durchschnittlichen SUVmax; metabolisch fortschreitende Erkrankung (mPD) als 25 % Anstieg des durchschnittlichen SUVmax oder das Auftreten einer neuen Aufnahme in metastatischen Läsionen.
Bis zu 24 Wochen
Wirksamkeit nach primärem Mutationstyp
Zeitfenster: Bis zu 24 Wochen
Korrelation zwischen Wirksamkeitsergebnissen wie Ansprechen, progressionsfreiem Überleben und Gesamtüberleben und primärem Mutationstyp, einschließlich KIT-Exons 9, 11, 13 und 17 und PDGFRα-Exons 12 und 18.
Bis zu 24 Wochen
Wirksamkeit gemäß den Konzentrationen zirkulierender Wachstumsfaktoren
Zeitfenster: Bis zu 24 Wochen
Korrelation zwischen Wirksamkeitsergebnissen wie Ansprechen, progressionsfreiem Überleben und Gesamtüberleben und zirkulierenden Wachstumsfaktoren (einschließlich vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor, Fibroblasten-Wachstumsfaktor, Interleukin-8, Plazenta-Wachstumsfaktor und Fibroblasten-Wachstumsfaktor23) und löslichen Rezeptoren (einschließlich lösliche Form des membrangebundenen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptors-1 und -2).
Bis zu 24 Wochen
Anzahl der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen
Zeitfenster: Die Überwachung unerwünschter Ereignisse wird für mindestens 28 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung bis zu 3 Jahre fortgesetzt.
Unerwünschte Ereignisse werden gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 3.0 bis zu 3 Jahren eingestuft.
Die Überwachung unerwünschter Ereignisse wird für mindestens 28 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung bis zu 3 Jahre fortgesetzt.
Progressionsfreies Überleben
Zeitfenster: Bis zu 3 Jahre

Das progressionsfreie Überleben ist definiert als die Zeit von der ersten Behandlung bis zum Beginn der fortschreitenden Erkrankung gemäß den RECIST-Kriterien oder bis zum Todesdatum, je nachdem, was zuerst eintritt. Bei Patienten, die keine fortschreitende Krankheit oder keinen Tod erfahren, wird die progressionsfreie Überlebensdauer am Datum der letzten Krankheitsbewertung rechtszensiert.

Die Progression wird anhand der Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria (RECIST v1.0) definiert als eine 20 %ige Zunahme der Summe des längsten Durchmessers der Zielläsionen oder eine messbare Zunahme einer Nicht-Zielläsion oder das Auftreten neuer Läsionen Läsionen
Bis zu 3 Jahre
Gesamtüberleben
Zeitfenster: Bis zu 3 Jahre
Die Gesamtüberlebensdauer wird als Zeit von der ersten Behandlung bis zum Todesdatum berechnet. Für Patienten, die zum Stichtag für die statistische Berichterstattung noch am Leben sind, wird die Gesamtüberlebensdauer auf das letzte bekannte Lebensdatum rechtszensiert.
Bis zu 3 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Asan Medical Center

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. September 2011

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. März 2013

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. März 2013

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

8. September 2011

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

26. September 2011

Zuerst gepostet (Schätzen)

27. September 2011

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

18. Januar 2020

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

6. Januar 2020

Zuletzt verifiziert

1. Januar 2020

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • AMC1403

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