Dovitinib for Imatinib/Sumitinib-mislykkede gastrointestinale stromale svulster (GIST): TKI258
6. januar 2020 oppdatert av: Yoon-Koo Kang, Asan Medical Center
En fase II-studie av TKI258 hos pasienter med metastatiske eller avanserte gastrointestinale stromale svulster (GIST) etter svikt i Imatinib og Sunitinib (CTKI258AKR01T)
Med oppdagelsen av KIT-mutasjoner og bruken av KIT-tyrosinkinasehemmeren imatinib (GlivecTM, Novartis), har det vært en betydelig forbedring i total overlevelse hos pasienter med avanserte og/eller metastatiske gastrointestinale svulster (GIST).
Nylig viste sunitinib (SuteneTM, Pfizer) aktivitet som andrelinjebehandling hos GIST-pasienter etter svikt med imatinib.
Imidlertid vil praktisk talt alle pasienter etter hvert utvikle seg eller bli utålelige etter førstelinje imatinib og andrelinje sunitinib.
Dovitinib (TKI258, Novartis) er en multikinasehemmer.
TKI258 er en potent hemmer av VEGFR 1, 2 og 3, FGFR1, 2 og 3, PDGFRβ, Kit, RET, TrkA, CSF 1R og FLT3 med hemmende konsentrasjon 50 % (IC50s) på mindre enn 40nM.
Stamcellefaktor (SCF) også kalt KIT-ligand, eller stålfaktor har vist seg å modulere tumorangiogenese.
I dyrkede humane endotelceller og Kit-uttrykkende kreftceller, hemmer TKI258 VEGF- og SCF-stimulert mitogenese. .
Studieoversikt
Status
Fullført
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Det er velkjent at KIT og PDGFR som kan hemmes av TKI258 har en avgjørende rolle i utviklingen og spredningen av GIST, og generelt har FGFR en viktig rolle i angiogenese og tumorproliferasjon i mange kreftformer.
Vi antar at TKI258 også kan være effektivt hos pasienter med GIST.
Målet med denne studien er å evaluere sikkerheten og aktiviteten til TKI258 gitt som bergingsbehandling for GIST etter svikt i standard imatinib og sunitinib.
Studietype
Intervensjonell
Registrering (Faktiske)
30
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiesteder
-
-
-
Seoul,, Korea, Republikken, 138-736
- Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
20 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)
Tar imot friske frivillige
Nei
Kjønn som er kvalifisert for studier
Alle
Beskrivelse
Inklusjonskriterier
- Alder 20 år eller eldre
- Histologisk bekreftet metastatisk og/eller avansert GIST med CD117(+), DOG-1(+), eller mutasjon i KIT- eller PDGFRα-genet
- Mislyktes (progredierte og/eller utålelig) etter tidligere behandlinger for GIST, inkludert minst både imatinib og sunitinib.
- ECOG-ytelsesstatus på 0~2
- Oppløsning av alle toksiske effekter av tidligere behandlinger til grad 0 eller 1 av NCI-CTCAE versjon 3.0
- Minst én målbar lesjon som definert av RECIST versjon 1.0.
Tilstrekkelig funksjon av benmarg, lever, nyre og andre organer
- Nøytrofil > 1500/mm3
- Blodplater > 75.000/mm3
- Hemoglobin > 8,0 g/dL
- Total bilirubin < 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
- ASAT/ALT < 2,5 x ULN (eller < 5 x ULM ved levermetastaser)
- Kreatinin < 1,5 x ULN
- Amylase, lipase < ULN
- Elektrolytter bør være innenfor normale grenser.
- Urinpeilepinnelesing: Negativ for proteinuri eller, hvis dokumentasjon på +1 resultater for protein på peilepinneavlesning, totalt urinprotein ≤ 500 mg og målt kreatininclearance ≥ 50 mL/min/1,73m2 fra en 24-timers urinsamling
- Forventet levealder > 12 uker
- Kvinner med reproduksjonspotensial må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest
- Utvaskingsperiode med tidligere TKI eller kjemoterapi i mer enn 4 ganger halveringstiden.
- Utlevering av et signert skriftlig informert samtykke
Eksklusjonskriterier
- Kvinner i fertil alder som er gravide eller ammer eller voksne med reproduksjonspotensial som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode.
- Klinisk signifikant hjertesykdom (New York Heart Association, klasse III eller IV) eller nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikante hjertesykdommer,
- Ukontrollert infeksjon.
- Diabetes mellitus (insulinavhengig eller uavhengig sykdom, som krever kronisk medisinering) med tegn på klinisk signifikant perifer vaskulær sykdom.
- Tidligere perikarditt; klinisk signifikant pleural effusjon i de foregående månedene eller nåværende ascites som krever to eller flere intervensjoner/måned.
- Kjent pre-eksisterende klinisk signifikant lidelse i hypothalamus-hypofyse-aksen, binyrene eller skjoldbruskkjertelen.
- Tidligere akutt eller kronisk pankreatitt av enhver etiologi.
- Akutt og kronisk leversykdom og all kronisk leversvikt.
- Malabsorpsjonssyndrom eller ukontrollerte gastrointestinale toksisiteter med toksisitet høyere enn NCI CTCAE grad 2.
- Andre alvorlige, akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander eller laboratorieavvik.
- Behandling med noen av medisinene som har en potensiell risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Points, og behandlingen kan ikke avbrytes eller byttes til en annen medisin før start av studiemedikament.
- Bruk av ketokonazol, erytromycin, karbamazepin, fenobarbital, rifampin, fenytoin og kinidin 2 uker før baseline.
- Større operasjon ≤ 28 dager før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik behandling.
- Kjent diagnose av HIV-infeksjon.
- Anamnese med en annen primær malignitet som for øyeblikket er klinisk signifikant eller som for tiden krever aktiv intervensjon.
- Pasienter med hjernemetastaser vurdert ved røntgenundersøkelse
- Alkohol- eller ruslidelse.
- ingen annen hemmer av FGFR bortsett fra sunitinib
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: TKI258
|
TKI258 ved 500 mg/dag på en 5 dager på/2 dager fri doseringsplan
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Sykdomskontrollfrekvens (DCR; ELLER + stabil sykdom)
Tidsramme: Inntil 24 uker
|
Evalueringskriterier per respons i solide svulster (RECIST v1.0) for mållesjoner: Komplett respons (CR), forsvinning av alle mållesjoner; Delvis respons (PR), >=30 % reduksjon i summen av den lengste diameteren til mållesjonene; Samlet respons (OR) = CR + PR; Progressiv sykdom (PD), >20 % økning i summen av den lengste diameteren til mållesjoner; Stabil sykdom (SD), utilstrekkelig endring for å kvalifisere for PR eller PD Dette ble evaluert med abdominal og bekken dynamisk CT-skanning hver 4. uke de første 8 ukene, og deretter hver 8. uke. |
Inntil 24 uker
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Samlet responsrate ved bruk av både CT- og PET-skanninger
Tidsramme: Inntil 24 uker
|
PET-skanning vil bli utført ved baseline og ved 4 ukers behandling.
Metabolsk respons ble definert basert på PET-responskriteriene til European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC); en metabolsk partiell respons (mPR) ble definert som en 25 % reduksjon i gjennomsnittlig SUVmax; metabolsk stabil sykdom (mSD) mellom en 25 % reduksjon og 25 % økning i gjennomsnittlig SUVmax; metabolsk progressiv sykdom (mPD) som en 25 % økning i gjennomsnittlig SUVmax eller forekomsten av nytt opptak i metastatiske lesjoner.
|
Inntil 24 uker
|
|
Effekt i henhold til den primære mutasjonstypen
Tidsramme: Opptil 24 uker
|
Korrelasjon mellom effektresultater som respons, progresjonsfri overlevelse og total overlevelse, og primær mutasjonstype inkludert KIT-ekson 9, 11, 13 og 17 og PDGFRα-ekson 12 og 18.
|
Opptil 24 uker
|
|
Effekt i henhold til konsentrasjonene av sirkulerende vekstfaktorer
Tidsramme: Opptil 24 uker
|
Korrelasjon mellom effektresultater, som respons, progresjonsfri overlevelse og total overlevelse og sirkulerende vekstfaktorer (inkludert vaskulær endotelial vekstfaktor, fibroblastvekstfaktor, interleukin-8, placentavekstfaktor og fibroblastvekstfaktor23), og løselige reseptorer (inkludert løselig form av membranbundet vaskulær endotelial vekstfaktorreseptor-1 og -2).
|
Opptil 24 uker
|
|
Antall deltakere med uønskede hendelser
Tidsramme: Overvåking av bivirkninger vil fortsette i minst 28 dager etter siste dose av studiebehandlingen, opptil 3 år.
|
Bivirkninger vil bli gradert i henhold til Common Terminology Criteria for Bivirkninger versjon 3.0, inntil 3 år.
|
Overvåking av bivirkninger vil fortsette i minst 28 dager etter siste dose av studiebehandlingen, opptil 3 år.
|
|
Progresjonsfri overlevelse
Tidsramme: Inntil 3 år
|
Progresjonsfri overlevelse er definert som tiden fra første behandling til utbruddet av progressiv sykdom i henhold til RECIST-kriterier eller til dødsdato, avhengig av hva som kommer først. For pasienter som ikke opplever progressiv sykdom eller død, vil den progresjonsfrie overlevelsesvarigheten bli rett sensurert på siste sykdomsvurderingsdato. Progresjon er definert ved hjelp av Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria (RECIST v1.0), som en 20 % økning i summen av den lengste diameteren til mållesjoner, eller en målbar økning i en ikke-mållesjon, eller utseendet av nye lesjoner |
Inntil 3 år
|
|
Total overlevelse
Tidsramme: Inntil 3 år
|
Samlet overlevelsesvarighet beregnes som tid fra første behandling til dødsdato.
For pasienter som fortsatt er i live på skjæringsdatoen for statistisk rapportering, vil den totale overlevelsesvarigheten bli riktig sensurert på siste kjente levende dato.
|
Inntil 3 år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Sponsor
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart
1. september 2011
Primær fullføring (Faktiske)
1. mars 2013
Studiet fullført (Faktiske)
1. mars 2013
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
8. september 2011
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
26. september 2011
Først lagt ut (Anslag)
27. september 2011
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
18. januar 2020
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
6. januar 2020
Sist bekreftet
1. januar 2020
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- AMC1403
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .