Risiko for urinretention med retigabin

Epilepsi er en af ​​de mest almindelige neurologiske lidelser, med en prævalens af aktiv sygdom mellem 0,3 og 1,8 % baseret på befolkningsbaserede undersøgelser over hele verden (0,7 % i USA) ved hjælp af journalanmeldelser. Disse undersøgelser har anslået cirka 1,4 millioner nuværende epilepsipatienter alene i USA. Effektiv anfaldskontrol kræver ofte langvarig eksponering og overholdelse af forskellige AED'er. På trods af fremkomsten af ​​mange nye AED'er i løbet af de sidste 15 år, oplever cirka 30 % af epilepsipatienterne fortsat tilbagevendende anfald på grund af manglende behandlingseffektivitet og afbrydelse af behandlingen på grund af uønskede bivirkninger eller dårlig behandlingscompliance. Derfor er der stadig et udækket behov for behandlinger, der kan reducere anfaldsfrekvensen og sværhedsgraden samt forbedringer i AED-tolerabilitet og sikkerhed.

I januar 2010 accepterede FDA den nye lægemiddelansøgning (NDA) for EZG til supplerende behandling af epilepsi hos voksne med partielle anfald. Det forventes at komme ind på det amerikanske marked i 2011. EZG er den første kaliumkanalåbner, der har nået et sent stadium i klinisk udvikling til behandling af epilepsi. EZG's antikonvulsive egenskaber medieres primært ved at åbne eller aktivere neuronale spændingsstyrede kaliumkanaler. Effekten og sikkerheden af ​​EZG som en del af polyterapi AED-regimer hos voksne med refraktære partielle anfald er blevet påvist i én fase II og to fase III dobbeltblindede, placebokontrollerede undersøgelser: RESTORE 1 og 2.

I fase II-studiet blev 399 patienter randomiseret til fire behandlingsarme (placebo, 600, 900 og 1200 mg/dag EZG). Medianændringen fra baseline anfaldshyppighed var 13,1 % for placebogruppen; til sammenligning var medianændringen 23,4% for 600 mg/dag, 29,3% for 900 mg/dag (p=0,0387) og 35,2% for 1200 mg/dag (p=0,0024). RESTORE 1 blev udført i USA og havde to arme (placebo og 1200 mg/dag EZG), mens RESTORE 2 blev udført hovedsageligt i Europa og Australien med tre forskellige arme (placebo, 600 og 900 mg/dag EZG). I RESTORE 1 (n=301) var medianreduktionen i anfaldshyppighed blandt patienter, der brugte 1200 mg/dag EZG (n=151) 44 % sammenlignet med 18 % blandt placebobrugere (n=150; p<0,001). I RESTORE 2 blev der fundet en signifikant reduktion i hyppigheden af ​​partielle anfald i begge EZG-doser vs. placebo (p<0,001): 28% for 600 mg/dag, 40% for 900 mg/dag og 16% for placebo. Under disse forsøg blev EZG generelt godt tolereret; de fleste bivirkninger (AE'er) var milde eller moderate med centralnervesystem (CNS) relaterede AE'er (svimmelhed, somnolens og træthed) som de mest almindelige. Blandt ikke-CNS-hændelser blev der imidlertid observeret en øget forekomst af blære-relaterede bivirkninger, inklusive UR, i forhold til placebo med EZG, primært med 1200 mg/dag. Blandt patienterne i EZG-arme fra alle forsøg (n=813) oplevede 0,9 % UR sammenlignet med 0,5 % i placebo-armene (n=427). Derudover oplevede 5 % af patienterne i EZG-armene sammenlignet med 3 % af patienterne i placebo-armene urinsymptomer, herunder dysuri, urintøven og UR.

Der er bekymring for, at disse AE'er kan afspejle hæmningen af ​​blærekontraktilitet sekundært til EZG's virkninger på KCNQ (Kv7) spændingsstyrede kaliumkanaler i blærens detrusormuskel. Det begrænsede antal patienter, der blev eksponeret for EZG under forsøg, tyder dog på, at risikoen for UR forbundet med eksponering for EZG til dato har været dårligt kvantificeret.

En post-marketing sikkerhedsovervågningsundersøgelse, der anvender en amerikansk database med sygeforsikringskrav kombineret med gennemgang af lægejournaler, vil blive implementeret for at bestemme risikoen for UR forbundet med eksponering for AED-polyterapiregimer indeholdende EZG i en virkelig verden. Risikoen for UR blandt epilepsipatienter behandlet med EZG AED polyterapi vil blive sammenlignet med risikoen blandt epilepsipatienter behandlet med non-EZG AED polyterapi. Derudover vil både EZG- og ikke-EZG AED-polyterapibrugere blive beskrevet med hensyn til deres demografiske karakteristika, samtidig brug af AED, komorbiditeter, brug af medicin, der potentielt er forbundet med UR, og medicinske tilstande, der er prædisponerende for UR. Sekundært vil off-label brug af EZG blive overvåget og beskrevet. Derudover vil risikoen for UR blandt epilepsipatienter behandlet med non-EZG AED monoterapi blive bestemt.

Det primære formål med undersøgelsen er at kvantificere risikoen for UR forbundet med eksponering for EZG AED polyterapi i en virkelig verden. Specifikke mål omfatter følgende:1) at beskrive patienter, der modtager EZG og non-EZG AED polyterapi med hensyn til demografi, samtidig brug af AED, komorbiditeter/tidligere sygehistorie, brug af medicin potentielt forbundet med UR og medicinske tilstande forbundet med UR ; 2) at bestemme størrelsen af ​​risikoen og tid til indtræden af ​​UR forbundet med post-marketing brug af EZG AED polyterapi, og at bestemme den trinvise risiko sammenlignet med non-EZG AED polyterapi brug; og 3) for at bestemme, om risikoen og tiden til indtræden af ​​UR er forbundet med non-EZG monoterapibrug.