A vizeletretenció kockázata retigabinnal

Az epilepszia az egyik leggyakoribb neurológiai rendellenesség, az aktív betegség prevalenciája 0,3 és 1,8% között van a világszerte végzett populációalapú vizsgálatok alapján (0,7% az Egyesült Államokban), amely orvosi feljegyzéseket használ. Ezek a vizsgálatok körülbelül 1,4 millió jelenlegi epilepsziás beteget becsültek csak az Egyesült Államokban. A hatékony rohamkontroll gyakran hosszú távú expozíciót és a különböző AED-k betartását igényli. Az elmúlt 15 év során számos új AED megjelenése ellenére az epilepsziás betegek körülbelül 30%-a továbbra is ismétlődő görcsrohamokat tapasztal a kezelés hatékonyságának hiánya és a terápia megszakítása miatt a nemkívánatos mellékhatások vagy a rossz kezelési együttműködés miatt. Ezért továbbra is kielégítetlen az igény olyan kezelésekre, amelyek csökkenthetik a rohamok gyakoriságát és súlyosságát, valamint javíthatják az AED tolerálhatóságát és biztonságát.

2010 januárjában az FDA elfogadta az EZG-re vonatkozó új gyógyszerkérelmet (NDA) részleges rohamokkal küzdő felnőttek epilepsziájának kiegészítő kezelésére. Az Egyesült Államok piacra lépése 2011-re várható. Az EZG az első káliumcsatorna-nyitó, amely az epilepszia kezelésének klinikai fejlesztésének késői szakaszába jutott. Az EZG görcsoldó tulajdonságait elsősorban a neuronális feszültségfüggő káliumcsatornák megnyitása vagy aktiválása közvetíti. Az EZG hatékonyságát és biztonságosságát a politerápiás AED-kúrák részeként refrakter, részleges rohamokkal küzdő felnőtteknél egy II. és két III. fázisú kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban igazolták: RESTORE 1. és 2.

A II. fázisú vizsgálatban 399 beteget randomizáltak négy kezelési karba (placebo, 600, 900 és 1200 mg/nap EZG). A rohamok kiindulási gyakoriságához viszonyított medián változás 13,1% volt a placebo-csoportban; ehhez képest a medián változás 23,4% volt 600 mg/nap, 29,3% 900 mg/nap esetén (p=0,0387), és 35,2% 1200 mg/nap esetén (p=0,0024). A RESTORE 1-et az Egyesült Államokban végezték, és két karral (placebo és 1200 mg/nap EZG), míg a RESTORE 2-t főleg Európában és Ausztráliában három különböző karral (placebo, 600 és 900 mg/nap EZG) hajtották végre. A RESTORE 1-ben (n=301) a rohamok gyakoriságának medián csökkenése az 1200 mg/nap EZG-t használó betegeknél (n=151) 44% volt, szemben a placebót szedők 18%-ával (n=150; p<0,001). A RESTORE 2-ben a részleges rohamok gyakoriságának szignifikáns csökkenése volt tapasztalható mindkét EZG-dózisnál a placebóval szemben (p<0,001): 28% 600 mg/nap, 40% 900 mg/nap és 16% placebo esetén. E vizsgálatok során az EZG-t általában jól tolerálták; a legtöbb nemkívánatos esemény (AE) enyhe vagy közepesen súlyos volt, a központi idegrendszerrel (CNS) kapcsolatos mellékhatások (szédülés, aluszékonyság és fáradtság) voltak a leggyakoribbak. A nem központi idegrendszeri események közül azonban a húgyhólyaggal összefüggő nemkívánatos események, köztük az UR, megnövekedett gyakoriságát figyelték meg a placebóhoz képest az EZG, elsősorban napi 1200 mg mellett. Az EZG-karon az összes vizsgálatból származó betegek (n=813) 0,9%-a tapasztalt UR-t, szemben a placebo-karok 0,5%-ával (n=427). Ezenkívül az EZG-karon a betegek 5%-a, míg a placebo-karok 3%-a tapasztalt vizeletürítési tüneteket, beleértve a dysuriát, a vizeletürítési bizonytalanságot és az UR-t.

Aggodalomra ad okot, hogy ezek a nemkívánatos események a hólyag-összehúzódás gátlását tükrözhetik az EZG-nek a hólyag detrusor izomzatában a KCNQ (Kv7) feszültségfüggő káliumcsatornáira gyakorolt ​​hatásai miatt. Mindazonáltal a vizsgálatok során EZG-nek kitett betegek korlátozott száma arra utal, hogy az EZG-expozícióval összefüggő UR kockázatát a mai napig nem számszerűsítették.

A forgalomba hozatalt követő biztonsági felügyeleti tanulmányt egy amerikai egészségbiztosítási kárigények adatbázisának felhasználásával, valamint az orvosi feljegyzések áttekintésével hajtják végre, hogy meghatározzák az UR kockázatát az EZG-t tartalmazó AED politerápiás sémáknak való kitettséggel összefüggésben a valós környezetben. Az EZG AED politerápiával kezelt epilepsziás betegek UR kockázatát összehasonlítják a nem EZG AED politerápiával kezelt epilepsziás betegek kockázatával. Ezen túlmenően, mind az EZG, mind a nem EZG AED politerápiás felhasználók demográfiai jellemzőik, az egyidejű AED-használat, a társbetegségek, a potenciálisan UR-hoz társuló gyógyszerek használata, valamint az UR-ra hajlamosító egészségügyi állapotok alapján leírják. Másodsorban az EZG címkén kívüli használatát figyelik és írják le. Ezenkívül meghatározzák az UR kockázatát a nem EZG AED monoterápiával kezelt epilepsziás betegek körében.

A vizsgálat elsődleges célja az EZG AED politerápia való expozíciójához kapcsolódó UR kockázatának számszerűsítése a valós környezetben. A konkrét célok a következők: 1) EZG és nem EZG AED politerápiában részesülő betegek leírása a demográfiai adatok, az egyidejű AED használat, a társbetegségek/múltbeli kórtörténet, az UR-hoz potenciálisan társuló gyógyszerek használata és az UR-hez kapcsolódó egészségügyi állapotok szempontjából. ; 2) az EZG AED politerápia forgalomba hozatala utáni alkalmazásával összefüggő UR kockázat nagyságának és megjelenésének időpontjának meghatározása, valamint az inkrementális kockázat meghatározása a nem EZG AED politerápia használatához képest; és 3) annak meghatározása, hogy a nem EZG monoterápiával kapcsolatos kockázat és az UR megjelenéséig eltelt idő.