Risque de rétention urinaire avec la rétigabine

L'épilepsie est l'un des troubles neurologiques les plus courants, avec une prévalence de la maladie active entre 0,3 et 1,8 % d'après des études basées sur la population à travers le monde (0,7 % aux États-Unis) à l'aide d'examens de dossiers médicaux. Ces études ont estimé à environ 1,4 million de patients épileptiques actuels aux États-Unis seulement. Un contrôle efficace des crises nécessite souvent une exposition à long terme et l'observance de divers DEA. Malgré l'avènement de nombreux nouveaux DEA au cours des 15 dernières années, environ 30 % des patients épileptiques continuent d'avoir des crises récurrentes en raison du manque d'efficacité du traitement et de l'arrêt du traitement en raison d'effets secondaires indésirables ou d'une mauvaise observance du traitement. Par conséquent, il reste un besoin non satisfait de traitements qui peuvent réduire la fréquence et la gravité des crises ainsi que des améliorations de la tolérance et de la sécurité des DEA.

En janvier 2010, la FDA a accepté la demande de nouveau médicament (NDA) pour EZG pour le traitement d'appoint de l'épilepsie chez les adultes souffrant de crises partielles. L'entrée sur le marché américain est prévue d'ici 2011. EZG est le premier ouvreur de canaux potassiques à atteindre un stade avancé de développement clinique pour le traitement de l'épilepsie. Les propriétés anticonvulsivantes d'EZG sont principalement médiées par l'ouverture ou l'activation des canaux potassiques neuronaux voltage-dépendants. L'efficacité et l'innocuité d'EZG dans le cadre de schémas thérapeutiques de polythérapie antiépileptique chez des adultes souffrant de crises partielles réfractaires ont été démontrées dans un essai de phase II et deux essais de phase III en double aveugle contrôlés par placebo : RESTORE 1 et 2.

Dans l'étude de phase II, 399 patients ont été randomisés dans quatre bras de traitement (placebo, 600, 900 et 1200 mg/jour d'EZG). Le changement médian par rapport à la fréquence initiale des crises était de 13,1 % pour le groupe placebo ; en comparaison, la variation médiane était de 23,4 % pour 600 mg/jour, de 29,3 % pour 900 mg/jour (p=0,0387) et de 35,2 % pour 1 200 mg/jour (p=0,0024). RESTORE 1 a été mené aux États-Unis et comportait deux bras (placebo et 1200 mg/jour d'EZG), tandis que RESTORE 2 a été mené principalement en Europe et en Australie avec trois bras différents (placebo, 600 et 900 mg/jour d'EZG). Dans RESTORE 1 (n = 301), la réduction médiane de la fréquence des crises chez les patients utilisant 1200 mg/jour d'EZG (n = 151) était de 44 % contre 18 % chez les utilisateurs du placebo (n = 150 ; p < 0,001). Dans RESTORE 2, une réduction significative de la fréquence des crises partielles a été observée aux deux doses d'EZG par rapport au placebo (p<0,001) : 28 % pour 600 mg/jour, 40 % pour 900 mg/jour et 16 % pour le placebo. Au cours de ces essais, EZG a été généralement bien toléré ; la plupart des événements indésirables (EI) étaient légers ou modérés, les EI liés au système nerveux central (SNC) (étourdissements, somnolence et fatigue) étant les plus courants. Cependant, parmi les événements non liés au SNC, une augmentation de l'incidence des EI liés à la vessie, y compris UR, par rapport au placebo a été observée avec EZG, principalement avec 1200 mg/jour. Parmi les patients des bras EZG de tous les essais (n = 813), 0,9 % ont présenté une UR contre 0,5 % dans les bras placebo (n = 427). De plus, 5 % des patients des bras EZG contre 3 % des patients des bras placebo ont présenté des symptômes urinaires, notamment une dysurie, une hésitation urinaire et une UR.

On craint que ces EI puissent refléter l'inhibition de la contractilité de la vessie secondaire aux effets de l'EZG sur les canaux potassiques voltage-dépendants KCNQ (Kv7) dans le muscle détrusor de la vessie. Cependant, le nombre limité de patients exposés à l'EZG au cours des essais suggère que le risque de RU associé à l'exposition à l'EZG est à ce jour mal quantifié.

Une étude de surveillance de l'innocuité post-commercialisation utilisant une base de données de réclamations d'assurance maladie américaine couplée à un examen des dossiers médicaux sera mise en œuvre pour déterminer le risque d'UR associé à l'exposition à des schémas thérapeutiques de polythérapie AED contenant de l'EZG dans un environnement réel. Le risque de RU chez les patients épileptiques traités avec la polythérapie EZG AED sera comparé au risque chez les patients épileptiques traités avec la polythérapie non-EZG AED. De plus, les utilisateurs de polythérapie EZG et non-EZG AED seront décrits en termes de caractéristiques démographiques, d'utilisation concomitante d'AED, de comorbidités, d'utilisation de médicaments potentiellement associés à l'UR et de conditions médicales prédisposant à l'UR. Deuxièmement, l'utilisation hors AMM d'EZG sera surveillée et décrite. En outre, le risque de RU chez les patients épileptiques traités avec une monothérapie non-EZG AED sera déterminé.

L'objectif principal de l'étude est de quantifier le risque d'UR associé à l'exposition à la polythérapie EZG AED dans un environnement réel. Les objectifs spécifiques sont les suivants :1) décrire les patients recevant une polythérapie EZG et non-EZG AED en termes de données démographiques, d'utilisation concomitante d'AED, de comorbidités/d'antécédents médicaux, d'utilisation de médicaments potentiellement associés à l'UR et de conditions médicales associées à l'UR ; 2) déterminer l'ampleur du risque et le délai d'apparition de la RU associés à l'utilisation post-commercialisation de la polythérapie EZG AED, et déterminer le risque supplémentaire par rapport à l'utilisation de la polythérapie non-EZG AED ; et 3) pour déterminer si le risque et le délai d'apparition d'une UR sont associés à l'utilisation d'une monothérapie autre qu'EZG.