Risiko for urinretensjon med retigabin

Epilepsi er en av de vanligste nevrologiske lidelsene, med en prevalens av aktiv sykdom mellom 0,3 og 1,8 % basert på befolkningsbaserte studier over hele verden (0,7 % i USA) ved bruk av journalgjennomganger. Disse studiene har anslått omtrent 1,4 millioner nåværende epilepsipasienter i USA alene. Effektiv anfallskontroll krever ofte langvarig eksponering og overholdelse av ulike AED-er. Til tross for at det har kommet mange nye hjertestartere de siste 15 årene, fortsetter omtrent 30 % av epilepsipasientene å oppleve tilbakevendende anfall på grunn av manglende behandlingseffekt og seponering av terapi på grunn av uønskede bivirkninger eller dårlig behandlingsoverholdelse. Derfor gjenstår det et udekket behov for behandlinger som kan redusere anfallsfrekvensen og alvorlighetsgraden samt forbedringer i AED-tolerabilitet og sikkerhet.

I januar 2010 godtok FDA den nye medikamentsøknaden (NDA) for EZG for tilleggsbehandling av epilepsi hos voksne med partielle anfall. Markedsinntreden i USA er forventet innen 2011. EZG er den første kaliumkanalåpneren som nådde sent stadium i klinisk utvikling for behandling av epilepsi. EZGs antikonvulsive egenskaper medieres først og fremst ved å åpne eller aktivere nevronale spenningsstyrte kaliumkanaler. Effekten og sikkerheten til EZG som en del av polyterapi AED-regimer hos voksne med refraktære partielle anfall har blitt demonstrert i én fase II og to fase III dobbeltblinde, placebokontrollerte studier: RESTORE 1 og 2.

I fase II-studien ble 399 pasienter randomisert til fire behandlingsarmer (placebo, 600, 900 og 1200 mg/dag EZG). Median endring fra baseline anfallsfrekvens var 13,1 % for placebogruppen; til sammenligning var medianendringen 23,4 % for 600 mg/dag, 29,3 % for 900 mg/dag (p=0,0387) og 35,2 % for 1200 mg/dag (p=0,0024). RESTORE 1 ble utført i USA og hadde to armer (placebo og 1200 mg/dag EZG), mens RESTORE 2 ble utført hovedsakelig i Europa og Australia med tre forskjellige armer (placebo, 600 og 900 mg/dag EZG). I RESTORE 1 (n=301) var median reduksjon i anfallsfrekvens blant pasienter som brukte 1200 mg/dag EZG (n=151) 44 % sammenlignet med 18 % blant placebobrukere (n=150; p<0,001). I RESTORE 2 ble det funnet en signifikant reduksjon i frekvensen av partielle anfall i begge EZG-doser vs. placebo (p<0,001): 28 % for 600 mg/dag, 40 % for 900 mg/dag og 16 % for placebo. Under disse forsøkene ble EZG generelt godt tolerert; de fleste bivirkningene (AE) var milde eller moderate med sentralnervesystem (CNS) relaterte AE (svimmelhet, søvnighet og tretthet) som mest vanlig. Blant ikke-CNS-hendelser ble det imidlertid observert en økt forekomst av blære-relaterte bivirkninger, inkludert UR, i forhold til placebo med EZG, primært med 1200 mg/dag. Blant pasientene i EZG-armene fra alle studier (n=813), opplevde 0,9 % UR sammenlignet med 0,5 % i placebo-armene (n=427). I tillegg opplevde 5 % av pasientene i EZG-armene sammenlignet med 3 % av pasientene i placebo-armene urinveissymptomer, inkludert dysuri, urinnøling og UR.

Det er bekymring for at disse AE-ene kan gjenspeile hemming av blærekontraktilitet sekundært til EZGs effekter på KCNQ (Kv7) spenningsstyrte kaliumkanaler i blærens detrusormuskel. Det begrensede antallet pasienter som ble eksponert for EZG under forsøk antyder imidlertid at risikoen for UR assosiert med eksponering for EZG til dags dato har vært dårlig kvantifisert.

En sikkerhetsovervåkingsstudie etter markedsføring som bruker en amerikansk helseforsikringskravdatabase kombinert med medisinsk journalgjennomgang vil bli implementert for å bestemme risikoen for UR forbundet med eksponering for AED-polyterapiregimer som inneholder EZG i en virkelig verden. Risikoen for UR blant epilepsipasienter behandlet med EZG AED polyterapi vil bli sammenlignet med risikoen blant epilepsipasienter behandlet med non-EZG AED polyterapi. I tillegg vil både EZG- og ikke-EZG AED-polyterapibrukere bli beskrevet med tanke på deres demografiske egenskaper, samtidig bruk av AED, komorbiditeter, bruk av medisiner som potensielt er assosiert med UR og medisinske tilstander som predisponerer for UR. Sekundært vil off-label bruk av EZG bli overvåket og beskrevet. I tillegg vil risikoen for UR blant epilepsipasienter behandlet med non-EZG AED monoterapi bli bestemt.

Hovedmålet med studien er å kvantifisere risikoen for UR assosiert med eksponering for EZG AED polyterapi i en virkelig verden. Spesifikke mål inkluderer følgende: 1) å beskrive pasienter som får EZG og ikke-EZG AED polyterapi når det gjelder demografi, samtidig bruk av AED, komorbiditeter/tidligere medisinsk historie, bruk av medisiner som potensielt er assosiert med UR, og medisinske tilstander assosiert med UR ; 2) å bestemme størrelsen på risikoen og tid til utbruddet av UR assosiert med bruk av EZG AED-polyterapi etter markedsføring, og å bestemme den inkrementelle risikoen sammenlignet med bruk av ikke-EZG AED-polyterapi; og 3) for å bestemme om risikoen og tiden til utbruddet av UR assosiert med bruk av ikke-EZG monoterapi.