Risco de retenção urinária com retigabina

A epilepsia é um dos distúrbios neurológicos mais comuns, com uma prevalência de doença ativa entre 0,3 e 1,8% com base em estudos populacionais em todo o mundo (0,7% nos EUA) usando revisões de registros médicos. Esses estudos estimaram aproximadamente 1,4 milhão de pacientes com epilepsia apenas nos EUA. O controle eficaz das convulsões geralmente requer exposição a longo prazo e adesão a vários AEDs. Apesar do advento de muitos novos AEDs nos últimos 15 anos, aproximadamente 30% dos pacientes com epilepsia continuam a apresentar convulsões recorrentes devido à falta de eficácia do tratamento e descontinuação da terapia devido a efeitos colaterais indesejáveis ​​ou baixa adesão ao tratamento. Portanto, permanece uma necessidade não atendida de tratamentos que possam reduzir a frequência e a gravidade das convulsões, bem como melhorias na tolerabilidade e segurança do DEA.

Em janeiro de 2010, o FDA aceitou o novo pedido de medicamento (NDA) para EZG para tratamento adjuvante de epilepsia em adultos com crises parciais. A entrada no mercado dos EUA está prevista para 2011. O EZG é o primeiro abridor de canais de potássio a atingir o estágio avançado de desenvolvimento clínico para o tratamento da epilepsia. As propriedades anticonvulsivantes do EZG são mediadas principalmente pela abertura ou ativação dos canais neuronais de potássio controlados por voltagem. A eficácia e a segurança de EZG como parte de esquemas de politerapia com DAE em adultos com convulsões parciais refratárias foram demonstradas em um estudo de Fase II e dois de Fase III, duplo-cego, controlado por placebo: RESTORE 1 e 2.

No estudo de Fase II, 399 pacientes foram randomizados para quatro braços de tratamento (placebo, 600, 900 e 1200 mg/dia EZG). A alteração média da frequência de convulsão basal foi de 13,1% para o grupo placebo; em comparação, a variação média foi de 23,4% para 600 mg/dia, 29,3% para 900 mg/dia (p=0,0387) e 35,2% para 1200 mg/dia (p=0,0024). O RESTORE 1 foi conduzido nos EUA e teve dois braços (placebo e 1200 mg/dia EZG), enquanto o RESTORE 2 foi conduzido principalmente na Europa e Austrália com três braços diferentes (placebo, 600 e 900 mg/dia EZG). No RESTORE 1 (n=301), a redução média na frequência de convulsões entre pacientes usando 1200 mg/dia de EZG (n=151) foi de 44% em comparação com 18% entre usuários de placebo (n=150; p<0,001). No RESTORE 2, uma redução significativa na frequência de crises parciais foi encontrada em ambas as doses de EZG versus placebo (p<0,001): 28% para 600 mg/dia, 40% para 900 mg/dia e 16% para placebo. Durante esses ensaios, o EZG foi geralmente bem tolerado; a maioria dos eventos adversos (EAs) foram leves ou moderados, sendo os EAs relacionados ao sistema nervoso central (SNC) (tontura, sonolência e fadiga) os mais comuns. No entanto, entre os eventos não relacionados ao SNC, foi observada uma incidência aumentada de EAs relacionados à bexiga, incluindo UR, em relação ao placebo com EZG, principalmente com 1.200 mg/dia. Entre os pacientes nos braços EZG de todos os ensaios (n=813), 0,9% apresentaram UR em comparação com 0,5% nos braços placebo (n=427). Além disso, 5% dos pacientes nos braços EZG em comparação com 3% dos pacientes nos braços placebo apresentaram sintomas urinários, incluindo disúria, hesitação urinária e UR.

Há preocupações de que esses EAs possam refletir a inibição da contratilidade da bexiga secundária aos efeitos do EZG nos canais de potássio controlados por voltagem KCNQ (Kv7) no músculo detrusor da bexiga. No entanto, o número limitado de pacientes expostos ao EZG durante os ensaios sugere que o risco de UR associado à exposição ao EZG foi mal quantificado até o momento.

Um estudo de vigilância de segurança pós-comercialização usando um banco de dados de reivindicações de seguro de saúde dos EUA juntamente com revisão de registros médicos será implementado para determinar o risco de UR associado à exposição a regimes de politerapia com AED contendo EZG em um cenário do mundo real. O risco de UR entre pacientes com epilepsia tratados com politerapia com EZG AED será comparado ao risco entre pacientes com epilepsia tratados com politerapia sem EZG AED. Além disso, os usuários de politerapia com DEA EZG e não-EZG serão descritos em termos de suas características demográficas, uso concomitante de DEA, comorbidades, uso de medicamentos potencialmente associados à UR e condições médicas que predispõem à UR. Secundariamente, o uso off-label de EZG será monitorado e descrito. Além disso, será determinado o risco de UR entre pacientes com epilepsia tratados com monoterapia não-EZG AED.

O objetivo principal do estudo é quantificar o risco de UR associado à exposição à politerapia EZG AED em um cenário do mundo real. Os objetivos específicos incluem o seguinte: 1) descrever pacientes recebendo politerapia com DEA EZG e não EZG em termos demográficos, uso concomitante de DEA, comorbidades/histórico médico anterior, uso de medicamentos potencialmente associados a UR e condições médicas associadas a UR ; 2) determinar a magnitude do risco e o tempo até o início da UR associada ao uso pós-comercialização de politerapia com EZG AED e determinar o risco incremental em comparação com o uso de politerapia sem EZG AED; e 3) determinar se o risco e o tempo até o início da UR estão associados ao uso de monoterapia sem EZG.