Rischio di ritenzione urinaria con retigabina

L'epilessia è uno dei disturbi neurologici più comuni, con una prevalenza di malattia attiva compresa tra lo 0,3 e l'1,8% sulla base di studi basati sulla popolazione in tutto il mondo (0,7% negli Stati Uniti) che utilizzano revisioni delle cartelle cliniche. Questi studi hanno stimato circa 1,4 milioni di pazienti affetti da epilessia solo negli Stati Uniti. Un controllo efficace delle crisi richiede spesso un'esposizione a lungo termine e la conformità a vari farmaci antiepilettici. Nonostante l'avvento di molti nuovi farmaci antiepilettici negli ultimi 15 anni, circa il 30% dei pazienti con epilessia continua a manifestare crisi ricorrenti a causa della mancanza di efficacia del trattamento e dell'interruzione della terapia a causa di effetti collaterali indesiderati o scarsa compliance al trattamento. Pertanto, rimane un bisogno insoddisfatto di trattamenti in grado di ridurre la frequenza e la gravità delle crisi, nonché di migliorare la tollerabilità e la sicurezza dei farmaci antiepilettici.

Nel gennaio 2010, la FDA ha accettato la nuova domanda di farmaco (NDA) per EZG per il trattamento aggiuntivo dell'epilessia negli adulti con crisi epilettiche parziali. L'ingresso nel mercato statunitense è previsto entro il 2011. EZG è il primo dispositivo di apertura dei canali del potassio a raggiungere uno sviluppo clinico in fase avanzata per il trattamento dell'epilessia. Le proprietà anticonvulsivanti dell'EZG sono principalmente mediate dall'apertura o dall'attivazione dei canali neuronali del potassio voltaggio-dipendenti. L'efficacia e la sicurezza dell'EZG come parte dei regimi antiepilettici in politerapia negli adulti con crisi parziali refrattarie è stata dimostrata in uno studio di Fase II e in due studi di Fase III, in doppio cieco, controllati con placebo: RESTORE 1 e 2.

Nello studio di fase II, 399 pazienti sono stati randomizzati a quattro bracci di trattamento (placebo, 600, 900 e 1200 mg/giorno EZG). La variazione mediana rispetto alla frequenza delle crisi basali è stata del 13,1% per il gruppo placebo; in confronto, la variazione mediana è stata del 23,4% per 600 mg/die, del 29,3% per 900 mg/die (p=0,0387) e del 35,2% per 1200 mg/die (p=0,0024). RESTORE 1 è stato condotto negli Stati Uniti e aveva due bracci (placebo e 1200 mg/die EZG), mentre RESTORE 2 è stato condotto principalmente in Europa e Australia con tre diversi bracci (placebo, 600 e 900 mg/die EZG). Nello studio RESTORE 1 (n=301), la riduzione mediana della frequenza delle crisi tra i pazienti che utilizzavano 1200 mg/die di EZG (n=151) è stata del 44% rispetto al 18% tra gli utilizzatori del placebo (n=150; p<0,001). Nello studio RESTORE 2, è stata riscontrata una riduzione significativa della frequenza delle crisi parziali in entrambe le dosi di EZG rispetto al placebo (p<0,001): 28% per 600 mg/giorno, 40% per 900 mg/giorno e 16% per placebo. Durante questi studi l'EZG è stato generalmente ben tollerato; la maggior parte degli eventi avversi (EA) sono stati lievi o moderati, con gli eventi avversi correlati al sistema nervoso centrale (SNC) (vertigini, sonnolenza e affaticamento) che sono stati i più comuni. Tuttavia, tra gli eventi non a carico del sistema nervoso centrale, è stata osservata con EZG un'aumentata incidenza di eventi avversi correlati alla vescica, tra cui UR, rispetto al placebo, principalmente con 1200 mg/die. Tra i pazienti nei bracci EZG di tutti gli studi (n=813), lo 0,9% ha manifestato UR rispetto allo 0,5% nei bracci placebo (n=427). Inoltre, il 5% dei pazienti nei bracci EZG rispetto al 3% dei pazienti nei bracci placebo ha manifestato sintomi urinari, tra cui disuria, esitazione urinaria e UR.

Si teme che questi eventi avversi possano riflettere l'inibizione della contrattilità della vescica secondaria agli effetti dell'EZG sui canali del potassio voltaggio-dipendenti KCNQ (Kv7) nel muscolo detrusore della vescica. Tuttavia, il numero limitato di pazienti esposti a EZG durante gli studi suggerisce che il rischio di UR associato all'esposizione a EZG è stato finora scarsamente quantificato.

Verrà implementato uno studio di sorveglianza sulla sicurezza post-marketing utilizzando un database di richieste di assicurazione sanitaria degli Stati Uniti insieme alla revisione delle cartelle cliniche per determinare il rischio di UR associato all'esposizione a regimi di politerapia con AED contenenti EZG in un contesto reale. Il rischio di UR tra i pazienti con epilessia trattati con politerapia con AED EZG sarà confrontato con il rischio tra i pazienti con epilessia trattati con politerapia con AED non EZG. Inoltre, gli utilizzatori di politerapia con AED EZG e non EZG saranno descritti in termini di caratteristiche demografiche, uso concomitante di AED, comorbilità, uso di farmaci potenzialmente associati all'UR e condizioni mediche che predispongono all'UR. In secondo luogo, verrà monitorato e descritto l'utilizzo off-label di EZG. Inoltre, sarà determinato il rischio di UR tra i pazienti con epilessia trattati con monoterapia con AED non EZG.

L'obiettivo principale dello studio è quantificare il rischio di UR associato all'esposizione alla politerapia EZG AED in un contesto reale. Gli obiettivi specifici includono quanto segue: 1) descrivere i pazienti sottoposti a politerapia con AED EZG e non EZG in termini di dati demografici, uso concomitante di AED, comorbilità/anamnesi patologica, uso di farmaci potenzialmente associati a UR e condizioni mediche associate a UR ; 2) determinare l'entità del rischio e il tempo di insorgenza di UR associato all'uso post-marketing di politerapia con AED EZG e determinare il rischio incrementale rispetto all'uso di politerapia con AED non EZG; e 3) per determinare se il rischio e il tempo di insorgenza di UR associati all'uso della monoterapia non EZG.