Riesgo de retención urinaria con retigabina

La epilepsia es uno de los trastornos neurológicos más comunes, con una prevalencia de la enfermedad activa entre el 0,3 y el 1,8 % según estudios basados ​​en la población en todo el mundo (0,7 % en EE. UU.) utilizando revisiones de registros médicos. Estos estudios han estimado aproximadamente 1,4 millones de pacientes con epilepsia actuales solo en los EE. UU. El control efectivo de las convulsiones a menudo requiere exposición a largo plazo y cumplimiento de varios AED. A pesar del advenimiento de muchos FAE nuevos en los últimos 15 años, aproximadamente el 30% de los pacientes con epilepsia continúan experimentando convulsiones recurrentes debido a la falta de eficacia del tratamiento y la interrupción de la terapia debido a efectos secundarios indeseables o cumplimiento deficiente del tratamiento. Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad insatisfecha de tratamientos que puedan reducir la frecuencia y la gravedad de las convulsiones, así como mejoras en la tolerabilidad y seguridad de los DEA.

En enero de 2010, la FDA aceptó la solicitud de nuevo fármaco (NDA) de EZG para el tratamiento adyuvante de la epilepsia en adultos con convulsiones de inicio parcial. La entrada al mercado estadounidense se prevé para 2011. EZG es el primer abridor de canales de potasio que alcanza la última etapa de desarrollo clínico para el tratamiento de la epilepsia. Las propiedades anticonvulsivas de EZG están mediadas principalmente por la apertura o activación de los canales de potasio dependientes de voltaje neuronal. La eficacia y seguridad de EZG como parte de los regímenes de politerapia con FAE en adultos con convulsiones refractarias de inicio parcial se ha demostrado en un ensayo de fase II y dos de fase III, doble ciego, controlado con placebo: RESTORE 1 y 2.

En el estudio de Fase II, 399 pacientes fueron aleatorizados a cuatro brazos de tratamiento (placebo, 600, 900 y 1200 mg/día de EZG). La mediana del cambio con respecto a la frecuencia inicial de las convulsiones fue del 13,1 % para el grupo de placebo; en comparación, el cambio medio fue del 23,4 % para 600 mg/día, del 29,3 % para 900 mg/día (p=0,0387) y del 35,2 % para 1200 mg/día (p=0,0024). RESTORE 1 se realizó en los EE. UU. y tenía dos brazos (placebo y 1200 mg/día de EZG), mientras que RESTORE 2 se llevó a cabo principalmente en Europa y Australia con tres brazos diferentes (placebo, 600 y 900 mg/día de EZG). En RESTORE 1 (n=301), la mediana de reducción en la frecuencia de las convulsiones entre los pacientes que usaron 1200 mg/día de EZG (n=151) fue del 44 % en comparación con el 18 % entre los que usaron placebo (n=150; p<0,001). En RESTORE 2, se encontró una reducción significativa en la frecuencia de las crisis parciales en ambas dosis de EZG frente al placebo (p<0,001): 28 % para 600 mg/día, 40 % para 900 mg/día y 16 % para placebo. Durante estos ensayos, EZG fue generalmente bien tolerado; la mayoría de los eventos adversos (AE) fueron leves o moderados, siendo los AE relacionados con el sistema nervioso central (SNC) (mareos, somnolencia y fatiga) los más frecuentes. Sin embargo, entre los eventos no relacionados con el SNC, se observó una mayor incidencia de eventos adversos relacionados con la vejiga, incluida la RU, en relación con el placebo con EZG, principalmente con 1200 mg/día. Entre los pacientes en los brazos de EZG de todos los ensayos (n=813), el 0,9 % experimentó RU en comparación con el 0,5 % en los brazos de placebo (n=427). Además, el 5 % de los pacientes en los brazos de EZG en comparación con el 3 % de los pacientes en los brazos de placebo experimentaron síntomas urinarios, como disuria, vacilación urinaria y UR.

Existe la preocupación de que estos EA puedan reflejar la inhibición de la contractilidad de la vejiga secundaria a los efectos de EZG en los canales de potasio dependientes de voltaje KCNQ (Kv7) en el músculo detrusor de la vejiga. Sin embargo, el número limitado de pacientes expuestos a EZG durante los ensayos sugiere que el riesgo de RU asociado con la exposición a EZG hasta la fecha se ha cuantificado de manera deficiente.

Se implementará un estudio de vigilancia de seguridad posterior a la comercialización utilizando una base de datos de reclamos de seguros de salud de EE. UU. junto con una revisión de registros médicos para determinar el riesgo de RU asociado con la exposición a regímenes de politerapia con DEA que contienen EZG en un entorno real. El riesgo de RU entre los pacientes con epilepsia tratados con politerapia EZG AED se comparará con el riesgo entre los pacientes con epilepsia tratados con politerapia sin EZG AED. Además, los usuarios de politerapia con DEA EZG y no EZG se describirán en términos de sus características demográficas, uso concomitante de DEA, comorbilidades, uso de medicamentos potencialmente asociados con la RU y condiciones médicas que predisponen a la RU. En segundo lugar, se monitoreará y describirá el uso no indicado en la etiqueta de EZG. Además, se determinará el riesgo de RU entre los pacientes con epilepsia tratados con monoterapia con DEA que no sea EZG.

El objetivo principal del estudio es cuantificar el riesgo de RU asociado con la exposición a la politerapia EZG AED en un entorno real. Los objetivos específicos incluyen lo siguiente: 1) describir a los pacientes que reciben politerapia con DEA EZG y sin EZG en términos de datos demográficos, uso concomitante de DEA, comorbilidades/antecedentes médicos, uso de medicamentos potencialmente asociados con la RU y condiciones médicas asociadas con la RU ; 2) determinar la magnitud del riesgo y el tiempo de aparición de la RU asociada con el uso posterior a la comercialización de politerapia con DEA EZG, y determinar el riesgo incremental en comparación con el uso de politerapia sin DEA EZG; y 3) determinar si el riesgo y el tiempo de aparición de la RU están asociados con el uso de monoterapia sin EZG.