Risk för urinretention med retigabin

Epilepsi är en av de vanligaste neurologiska störningarna, med en prevalens av aktiv sjukdom mellan 0,3 och 1,8 % baserat på befolkningsbaserade studier över hela världen (0,7 % i USA) med hjälp av journalöversikter. Dessa studier har uppskattat cirka 1,4 miljoner nuvarande epilepsipatienter enbart i USA. Effektiv anfallskontroll kräver ofta långvarig exponering och överensstämmelse med olika AED. Trots tillkomsten av många nya AED under de senaste 15 åren fortsätter cirka 30 % av epilepsipatienterna att uppleva återkommande anfall på grund av bristande behandlingseffektivitet och avbrytande av behandlingen på grund av oönskade biverkningar eller dålig behandlingsföljsamhet. Därför kvarstår ett otillfredsställt behov av behandlingar som kan minska anfallsfrekvensen och svårighetsgraden samt förbättringar av AED-tolerans och säkerhet.

I januari 2010 godkände FDA den nya läkemedelsansökan (NDA) för EZG för tilläggsbehandling av epilepsi hos vuxna med partiella anfall. Inträde på den amerikanska marknaden förväntas senast 2011. EZG är den första kaliumkanalöppnaren att nå sent stadium i klinisk utveckling för behandling av epilepsi. EZG:s antikonvulsiva egenskaper medieras främst genom att öppna eller aktivera neuronala spänningsstyrda kaliumkanaler. Effekten och säkerheten av EZG som en del av AED-regimer för polyterapi hos vuxna med refraktära partiella anfall har visats i en fas II och två fas III dubbelblinda, placebokontrollerade studier: RESTORE 1 och 2.

I fas II-studien randomiserades 399 patienter till fyra behandlingsgrupper (placebo, 600, 900 och 1200 mg/dag EZG). Medianförändringen från anfallsfrekvensen vid baslinjen var 13,1 % för placebogruppen; i jämförelse var medianförändringen 23,4% för 600 mg/dag, 29,3% för 900 mg/dag (p=0,0387) och 35,2% för 1200 mg/dag (p=0,0024). RESTORE 1 genomfördes i USA och hade två armar (placebo och 1200 mg/dag EZG), medan RESTORE 2 utfördes huvudsakligen i Europa och Australien med tre olika armar (placebo, 600 och 900 mg/dag EZG). I RESTORE 1 (n=301) var medianreduktionen i anfallsfrekvens bland patienter som använde 1200 mg/dag EZG (n=151) 44 % jämfört med 18 % bland placeboanvändare (n=150; p<0,001). I RESTORE 2 fann man en signifikant minskning av frekvensen av partiella anfall i båda EZG-doserna jämfört med placebo (p<0,001): 28 % för 600 mg/dag, 40 % för 900 mg/dag och 16 % för placebo. Under dessa försök tolererades EZG i allmänhet väl; de flesta biverkningarna (AE) var milda eller måttliga med biverkningar relaterade till centrala nervsystemet (CNS) (yrsel, somnolens och trötthet) som vanligast. Bland icke-CNS-händelser observerades dock en ökad förekomst av blåsrelaterade biverkningar, inklusive UR, jämfört med placebo med EZG, främst med 1200 mg/dag. Bland patienterna i EZG-armarna från alla studier (n=813) upplevde 0,9 % UR jämfört med 0,5 % i placeboarmarna (n=427). Dessutom upplevde 5 % av patienterna i EZG-armarna jämfört med 3 % av patienterna i placeboarmarna urinvägssymtom, inklusive dysuri, urintveksamhet och UR.

Det finns farhågor om att dessa biverkningar kan återspegla hämningen av blåsans kontraktilitet sekundärt till EZG:s effekter på KCNQ (Kv7) spänningsstyrda kaliumkanaler i blåsan i detrusormuskeln. Det begränsade antalet patienter som exponerats för EZG under studier tyder dock på att risken för UR i samband med exponering för EZG hittills har varit dåligt kvantifierad.

En säkerhetsövervakningsstudie efter marknadsföring med hjälp av en amerikansk databas för sjukförsäkringsanspråk i kombination med medicinsk journalgranskning kommer att implementeras för att fastställa risken för UR i samband med exponering för AED-polyterapiregimer som innehåller EZG i en verklig miljö. Risken för UR bland epilepsipatienter som behandlas med EZG AED polyterapi kommer att jämföras med risken bland epilepsipatienter som behandlas med icke-EZG AED polyterapi. Dessutom kommer användare av både EZG och icke-EZG AED-polyterapianvändare att beskrivas i termer av deras demografiska egenskaper, samtidig AED-användning, komorbiditeter, användning av mediciner som potentiellt är associerade med UR och medicinska tillstånd som predisponerar för UR. Sekundärt kommer off-label användning av EZG att övervakas och beskrivas. Dessutom kommer risken för UR bland epilepsipatienter som behandlas med non-EZG AED monoterapi att fastställas.

Det primära syftet med studien är att kvantifiera risken för UR i samband med exponering för EZG AED-polyterapi i en verklig miljö. Specifika syften inkluderar följande:1) att beskriva patienter som får EZG och icke-EZG AED polyterapi i termer av demografi, samtidig AED-användning, komorbiditeter/tidigare sjukdomshistoria, användning av mediciner som potentiellt är associerade med UR, och medicinska tillstånd associerade med UR ; 2) för att bestämma storleken på risken och tiden till debut av UR i samband med användning av EZG AED-polyterapi efter marknadsföring, och att bestämma den ökande risken jämfört med användning av icke-EZG AED-polyterapi; och 3) för att fastställa om risken och tiden till uppkomst av UR förknippas med användning av icke-EZG-monoterapi.