Ryzyko zatrzymania moczu podczas stosowania retygabiny

Padaczka jest jednym z najczęstszych zaburzeń neurologicznych, z częstością występowania aktywnej choroby między 0,3 a 1,8% na podstawie badań populacyjnych na całym świecie (0,7% w USA) z wykorzystaniem przeglądów dokumentacji medycznej. W badaniach tych oszacowano około 1,4 miliona obecnych pacjentów z padaczką w samych Stanach Zjednoczonych. Skuteczna kontrola napadów często wymaga długotrwałej ekspozycji i przestrzegania różnych AED. Pomimo pojawienia się wielu nowych leków przeciwpadaczkowych w ciągu ostatnich 15 lat, około 30% pacjentów z padaczką nadal doświadcza napadów nawracających z powodu braku skuteczności leczenia i przerwania terapii z powodu niepożądanych działań niepożądanych lub nieprzestrzegania zaleceń lekarskich. W związku z tym pozostaje niezaspokojona potrzeba leczenia, które może zmniejszyć częstość i nasilenie napadów, a także poprawić tolerancję i bezpieczeństwo AED.

W styczniu 2010 roku FDA zaakceptowała nowy wniosek o lek (NDA) dla EZG do wspomagającego leczenia padaczki u dorosłych z częściowymi napadami padaczkowymi. Wejście na rynek amerykański przewidywane jest na rok 2011. EZG to pierwszy środek otwierający kanały potasowe, który osiągnął późny etap rozwoju klinicznego w leczeniu padaczki. Właściwości przeciwdrgawkowe EZG są głównie zależne od otwierania lub aktywacji neuronalnych kanałów potasowych bramkowanych napięciem. Skuteczność i bezpieczeństwo EZG jako części schematów politerapii AED u dorosłych z opornymi na leczenie napadami częściowymi wykazano w jednym badaniu fazy II i dwóch badaniach fazy III z podwójnie ślepą próbą kontrolowanych placebo: RESTORE 1 i 2.

W badaniu II fazy 399 pacjentów przydzielono losowo do czterech ramion leczenia (placebo, 600, 900 i 1200 mg/dobę EZG). Mediana zmiany częstości napadów w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła 13,1% w grupie placebo; dla porównania mediana zmiany wyniosła 23,4% dla dawki 600 mg/dobę, 29,3% dla dawki 900 mg/dobę (p=0,0387) i 35,2% dla dawki 1200 mg/dobę (p=0,0024). Badanie RESTORE 1 przeprowadzono w USA i obejmowało dwie grupy (placebo i 1200 mg/dzień EZG), podczas gdy RESTORE 2 przeprowadzono głównie w Europie i Australii z trzema różnymi grupami (placebo, 600 i 900 mg/dzień EZG). W badaniu RESTORE 1 (n=301) mediana zmniejszenia częstości napadów padaczkowych wśród pacjentów stosujących 1200 mg/dobę EZG (n=151) wyniosła 44% w porównaniu z 18% wśród pacjentów otrzymujących placebo (n=150; p<0,001). W badaniu RESTORE 2 stwierdzono istotne zmniejszenie częstości napadów częściowych w przypadku obu dawek EZG w porównaniu z placebo (p<0,001): 28% dla dawki 600 mg/dobę, 40% dla dawki 900 mg/dobę i 16% dla placebo. Podczas tych badań EZG był ogólnie dobrze tolerowany; większość działań niepożądanych miała nasilenie łagodne lub umiarkowane, przy czym najczęściej występowały zdarzenia niepożądane związane z ośrodkowym układem nerwowym (zawroty głowy, senność i zmęczenie). Jednak wśród zdarzeń niezwiązanych z ośrodkowym układem nerwowym, w przypadku EZG, głównie w dawce 1200 mg/dobę, obserwowano zwiększoną częstość występowania AE związanych z pęcherzem moczowym, w tym UR, w porównaniu z placebo. Wśród pacjentów w ramionach EZG we wszystkich badaniach (n=813) UR doświadczyło 0,9% w porównaniu z 0,5% w ramionach placebo (n=427). Ponadto u 5% pacjentów w ramionach EZG w porównaniu z 3% pacjentów w ramionach placebo wystąpiły objawy ze strony układu moczowego, w tym bolesne oddawanie moczu, wahania w oddawaniu moczu i UR.

Istnieją obawy, że te AE mogą odzwierciedlać hamowanie kurczliwości pęcherza moczowego wtórne do wpływu EZG na kanały potasowe bramkowane napięciem KCNQ (Kv7) w mięśniu wypieracza pęcherza moczowego. Jednak ograniczona liczba pacjentów narażonych na EZG podczas badań sugeruje, że ryzyko UR związane z ekspozycją na EZG zostało dotychczas słabo określone ilościowo.

Wdrożone zostanie badanie nadzoru bezpieczeństwa po wprowadzeniu do obrotu z wykorzystaniem amerykańskiej bazy danych roszczeń ubezpieczeniowych w połączeniu z przeglądem dokumentacji medycznej w celu określenia ryzyka UR związanego z narażeniem na schematy politerapii AED zawierające EZG w rzeczywistych warunkach. Ryzyko wystąpienia UR wśród pacjentów z padaczką leczonych politerapią EZG AED zostanie porównane z ryzykiem wśród pacjentów z padaczką leczonych politerapią innymi niż EZG AED. Ponadto, zarówno użytkownicy EZG, jak i użytkownicy politerapii AED bez EZG zostaną opisani pod względem ich cech demograficznych, jednoczesnego stosowania AED, chorób współistniejących, stosowania leków potencjalnie związanych z UR oraz stanów medycznych predysponujących do UR. Po drugie, stosowanie EZG poza wskazaniami rejestracyjnymi będzie monitorowane i opisywane. Ponadto określone zostanie ryzyko wystąpienia UR wśród pacjentów z padaczką leczonych monoterapią innymi niż EZG AED.

Głównym celem badania jest ilościowa ocena ryzyka UR związanego z ekspozycją na politerapię EZG AED w rzeczywistych warunkach. Konkretne cele obejmują: 1) opisanie pacjentów otrzymujących politerapię EZG i non-EZG AED pod względem danych demograficznych, jednoczesnego stosowania AED, chorób współistniejących/przeszłej historii medycznej, stosowania leków potencjalnie związanych z UR i stanów medycznych związanych z UR ; 2) określenie wielkości ryzyka i czasu do wystąpienia UR związanych z zastosowaniem politerapii EZG AED po wprowadzeniu do obrotu oraz określenie dodatkowego ryzyka w porównaniu z zastosowaniem politerapii innymi niż EZG AED; oraz 3) ustalenie, czy ryzyko i czas do wystąpienia UR związane są z monoterapią inną niż EZG.