Virtsaretention riski Retigabiinin kanssa

Epilepsia on yksi yleisimmistä neurologisista sairauksista, ja aktiivisten sairauksien esiintyvyys on 0,3–1,8 % väestöpohjaisten tutkimusten perusteella eri puolilla maailmaa (0,7 % Yhdysvalloissa) potilaskertomusten perusteella. Näissä tutkimuksissa on arvioitu noin 1,4 miljoonaa epilepsiapotilasta pelkästään Yhdysvalloissa. Tehokas kohtausten hallinta edellyttää usein pitkäaikaista altistumista ja erilaisten AED-lääkkeiden noudattamista. Huolimatta monien uusien AED-lääkkeiden ilmestymisestä viimeisten 15 vuoden aikana, noin 30 % epilepsiapotilaista kokee edelleen toistuvia kohtauksia, jotka johtuvat hoidon tehon puutteesta ja hoidon keskeyttämisestä ei-toivottujen sivuvaikutusten tai huonon hoitomyöntyvyyden vuoksi. Tästä syystä on edelleen täyttämätön tarve hoitoille, jotka voivat vähentää kohtausten tiheyttä ja vakavuutta sekä parantaa AED:n siedettävyyttä ja turvallisuutta.

Tammikuussa 2010 FDA hyväksyi uuden lääkehakemuksen (NDA) EZG:lle epilepsian lisähoitoon aikuisilla, joilla on osittain alkavia kohtauksia. Yhdysvaltain markkinoille tulon odotetaan vuonna 2011. EZG on ensimmäinen kaliumkanavan avaaja, joka on saavuttanut myöhäisen vaiheen kliinisen kehityksen epilepsian hoidossa. EZG:n antikonvulsiiviset ominaisuudet välittyvät ensisijaisesti avaamalla tai aktivoimalla hermosolujen jänniteohjattuja kaliumkanavia. EZG:n teho ja turvallisuus osana polyterapiaa AED-hoitoa aikuisilla, joilla on refraktaarisia osittaisia ​​kohtauksia, on osoitettu yhdessä vaiheen II ja kahdessa vaiheen III kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa: RESTORE 1 ja 2.

Vaiheen II tutkimuksessa 399 potilasta satunnaistettiin neljään hoitohaaraan (plasebo, 600, 900 ja 1200 mg/vrk EZG). Keskimääräinen muutos lähtötilanteeseen verrattuna oli 13,1 % lumeryhmässä; verrattuna mediaanimuutos oli 23,4 % annoksella 600 mg/vrk, 29,3 % annoksella 900 mg/vrk (p=0,0387) ja 35,2 % annoksella 1200 mg/vrk (p=0,0024). RESTORE 1 suoritettiin Yhdysvalloissa ja siinä oli kaksi haaraa (plasebo ja 1200 mg/vrk EZG), kun taas RESTORE 2 suoritettiin pääasiassa Euroopassa ja Australiassa kolmella eri haaralla (plasebo, 600 ja 900 mg/vrk EZG). RESTORE 1:ssä (n=301) kohtausten esiintymistiheyden mediaani väheni potilailla, jotka käyttivät 1200 mg/vrk EZG:tä (n=151), 44 % verrattuna lumelääkettä käyttävien 18 %:iin (n = 150; p < 0,001). RESTORE 2 -tutkimuksessa osittaisten kohtausten esiintymistiheys väheni merkittävästi molemmilla EZG-annoksilla verrattuna lumelääkkeeseen (p<0,001): 28 % 600 mg/vrk, 40 % 900 mg/vrk ja 16 % lumelääkettä. Näiden tutkimusten aikana EZG oli yleensä hyvin siedetty; useimmat haittatapahtumat (AE) olivat lieviä tai kohtalaisia, ja keskushermostoon (CNS) liittyvät haittavaikutukset (huimaus, uneliaisuus ja väsymys) olivat yleisimpiä. Kuitenkin muiden kuin keskushermostotapahtumien joukossa virtsarakkoon liittyvien haittavaikutusten, mukaan lukien UR, lisääntynyt ilmaantuvuus lumelääkkeeseen verrattuna EZG:n yhteydessä, pääasiassa annoksella 1200 mg/vrk. Kaikista tutkimuksista EZG-ryhmissä olevista potilaista (n=813) 0,9 %:lla koki UR:ia verrattuna 0,5 %:iin lumelääkeryhmissä (n = 427). Lisäksi 5 %:lla potilaista EZG-haaroissa verrattuna 3 %:iin lumelääkeryhmissä esiintyi virtsaamisoireita, mukaan lukien dysuria, virtsan epäröinti ja UR.

On huolestuttavaa, että nämä haittavaikutukset saattavat heijastaa virtsarakon supistumisen estoa, joka on toissijainen EZG:n vaikutuksista KCNQ (Kv7) -jänniteriippuvaisiin kaliumkanaviin virtsarakon detrusorlihaksessa. Kuitenkin rajallinen määrä potilaita, jotka altistuivat EZG:lle kokeiden aikana, viittaa siihen, että EZG:lle altistumiseen liittyvää UR-riskiä on toistaiseksi arvioitu huonosti.

Markkinoille tulon jälkeinen turvallisuusseurantatutkimus, jossa käytetään yhdysvaltalaista sairausvakuutuskorvaustietokantaa ja potilastietojen tarkastelu, toteutetaan UR:n riskin määrittämiseksi, joka liittyy altistumiseen EZG:tä sisältäville AED-polyterapia-ohjelmille tosielämässä. UR-riskiä EZG AED-polyterapialla hoidetuilla epilepsiapotilailla verrataan epilepsiapotilaiden riskiin, joita hoidetaan ei-EZG AED -polyterapialla. Lisäksi sekä EZG:n että ei-EZG:n AED-polyterapian käyttäjiä kuvataan heidän demografisten ominaisuuksiensa, samanaikaisen AED-käytön, samanaikaisten sairauksien, mahdollisesti UR:iin liittyvien lääkkeiden käytön ja UR:iin altistavien sairauksien perusteella. Toissijaisesti seurataan ja kuvataan EZG:n etiketin ulkopuolista käyttöä. Lisäksi määritetään UR-riski epilepsiapotilailla, joita hoidetaan ei-EZG-AED-monoterapialla.

Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on kvantifioida UR:n riski, joka liittyy altistumiseen EZG AED -polyterapialle tosielämässä. Erityisiä tavoitteita ovat seuraavat: 1) kuvailla potilaita, jotka saavat EZG- ja ei-EZG-AED-polyterapiaa demografisten tietojen, samanaikaisen AED-käytön, samanaikaisten sairauksien/aiemmin sairaushistorian, mahdollisesti UR:hen liittyvien lääkkeiden käytön ja UR:hen liittyvien sairauksien suhteen ; 2) määrittää riskin suuruus ja UR:n puhkeamiseen kuluva aika, joka liittyy EZG AED -polyterapian markkinoilletulon jälkeiseen käyttöön, ja määrittää lisääntyvä riski verrattuna ei-EZG AED -polyterapiaan; ja 3) sen määrittämiseksi, liittyykö riski ja aika UR:n puhkeamiseen ei-EZG-monoterapian käyttöön.