Риск задержки мочи при приеме ретигабина

Эпилепсия является одним из наиболее распространенных неврологических расстройств с распространенностью активного заболевания от 0,3 до 1,8% на основе популяционных исследований по всему миру (0,7% в США) с использованием обзоров медицинских карт. Эти исследования оценили примерно 1,4 миллиона текущих пациентов с эпилепсией только в США. Эффективный контроль над судорогами часто требует длительного воздействия и соблюдения различных противоэпилептических препаратов. Несмотря на появление множества новых противоэпилептических препаратов за последние 15 лет, примерно у 30% пациентов с эпилепсией продолжают возникать повторяющиеся припадки из-за недостаточной эффективности лечения и прекращения терапии из-за нежелательных побочных эффектов или плохой приверженности лечению. Таким образом, остается неудовлетворенная потребность в лечении, которое может снизить частоту и тяжесть приступов, а также улучшить переносимость и безопасность противоэпилептических препаратов.

В январе 2010 года FDA приняло новую заявку на лекарство (NDA) для EZG для дополнительного лечения эпилепсии у взрослых с парциальными припадками. Выход на рынок США ожидается к 2011 году. EZG является первым препаратом, открывающим калиевые каналы, который достиг поздней стадии клинической разработки для лечения эпилепсии. Противосудорожные свойства EZG в первую очередь опосредованы открытием или активацией потенциалзависимых калиевых каналов нейронов. Эффективность и безопасность ЭЗГ в составе политерапевтических схем противоэпилептической терапии у взрослых с рефрактерными парциальными припадками была продемонстрирована в одном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы II и двух исследованиях фазы III: RESTORE 1 и 2.

В исследовании фазы II 399 пациентов были рандомизированы в четыре группы лечения (плацебо, 600, 900 и 1200 мг/день ЭЗГ). Среднее изменение частоты припадков по сравнению с исходным уровнем составило 13,1% в группе плацебо; для сравнения, медиана изменения составила 23,4% для 600 мг/сут, 29,3% для 900 мг/сут (p=0,0387) и 35,2% для 1200 мг/сут (p=0,0024). RESTORE 1 проводилось в США и включало две группы (плацебо и 1200 мг/день EZG), тогда как RESTORE 2 проводилось в основном в Европе и Австралии с тремя разными группами (плацебо, 600 и 900 мг/день EZG). В исследовании RESTORE 1 (n=301) среднее снижение частоты приступов среди пациентов, принимавших ЭЗГ в дозе 1200 мг/сут (n=151), составило 44 % по сравнению с 18 % среди пациентов, принимавших плацебо (n=150; p<0,001). В RESTORE 2 было обнаружено значительное снижение частоты парциальных припадков в обеих дозах EZG по сравнению с плацебо (p<0,001): 28% для 600 мг/день, 40% для 900 мг/день и 16% для плацебо. Во время этих испытаний EZG в целом хорошо переносился; большинство нежелательных явлений (НЯ) были легкими или умеренными, причем наиболее распространенными были НЯ, связанные с центральной нервной системой (ЦНС) (головокружение, сонливость и утомляемость). Однако среди явлений, не связанных с ЦНС, при приеме ЭЗГ наблюдалась повышенная частота НЯ, связанных с мочевым пузырем, включая мочекаменную болезнь, по сравнению с плацебо, в первую очередь при приеме 1200 мг/сут. Среди пациентов в группах EZG из всех исследований (n = 813) у 0,9% развилась УР по сравнению с 0,5% в группах плацебо (n = 427). Кроме того, у 5% пациентов в группах ЭЗГ по сравнению с 3% пациентов в группах плацебо наблюдались симптомы со стороны мочевыводящих путей, включая дизурию, нерешительность и мочеиспускание.

Есть опасения, что эти нежелательные явления могут отражать ингибирование сократительной способности мочевого пузыря, вторичное по отношению к эффектам EZG на потенциалзависимые калиевые каналы KCNQ (Kv7) в мышце-детрузоре мочевого пузыря. Однако ограниченное число пациентов, подвергшихся воздействию ЭЗГ во время испытаний, позволяет предположить, что риск УР, связанный с воздействием ЭЗГ, на сегодняшний день плохо определен количественно.

Будет проведено постмаркетинговое исследование по наблюдению за безопасностью с использованием базы данных требований медицинского страхования США в сочетании с обзором медицинских записей для определения риска УР, связанного с применением схем политерапии противоэпилептических препаратов, содержащих ЭЗГ, в реальных условиях. Риск УР среди пациентов с эпилепсией, получающих политерапию противоэпилептическими препаратами EZG, будет сравниваться с риском среди пациентов с эпилепсией, получающих политерапию противоэпилептическими препаратами без EZG. Кроме того, как EZG, так и не-EZG пользователи политерапии AED будут описаны с точки зрения их демографических характеристик, сопутствующего использования AED, сопутствующих заболеваний, использования лекарств, потенциально связанных с UR, и медицинских состояний, предрасполагающих к UR. Во-вторых, использование EZG не по прямому назначению будет отслеживаться и описываться. Кроме того, будет определен риск УР среди пациентов с эпилепсией, получающих монотерапию противоэпилептическими препаратами, отличными от EZG.

Основной целью исследования является количественная оценка риска УР, связанного с воздействием политерапии EZG AED в реальных условиях. Конкретные цели включают следующее: 1) описать пациентов, получающих ЭЗГ и не-ЭЗГ политерапию противоэпилептическими препаратами, с точки зрения демографических данных, сопутствующего применения противоэпилептических препаратов, сопутствующих заболеваний/анамнеза, использования лекарств, потенциально связанных с УР, и медицинских состояний, связанных с УР. ; 2) определить величину риска и время до начала УР, связанные с постмаркетинговым применением политерапии противоэпилептических препаратов EZG, а также определить добавочный риск по сравнению с применением политерапии противоэпилептическими препаратами без использования EZG; и 3) определить, связаны ли риск и время до развития УР с монотерапией, отличной от EZG.