Risico op urineretentie met Retigabine

Epilepsie is een van de meest voorkomende neurologische aandoeningen, met een prevalentie van actieve ziekte tussen 0,3 en 1,8% op basis van populatie-gebaseerde studies over de hele wereld (0,7% in de VS) met behulp van beoordelingen van medische dossiers. Deze studies schatten alleen al in de VS ongeveer 1,4 miljoen huidige epilepsiepatiënten. Effectieve beheersing van aanvallen vereist vaak langdurige blootstelling aan en naleving van verschillende AED's. Ondanks de komst van veel nieuwe AED's in de afgelopen 15 jaar, blijft ongeveer 30% van de epilepsiepatiënten terugkerende aanvallen ervaren als gevolg van een gebrek aan doeltreffendheid van de behandeling en stopzetting van de therapie vanwege ongewenste bijwerkingen of slechte therapietrouw. Daarom blijft er een onvervulde behoefte aan behandelingen die de frequentie en ernst van aanvallen kunnen verminderen, evenals verbeteringen in de verdraagbaarheid en veiligheid van AED.

In januari 2010 accepteerde de FDA de nieuwe medicijnaanvraag (NDA) voor EZG voor aanvullende behandeling van epilepsie bij volwassenen met aanvallen met partieel begin. De intrede op de Amerikaanse markt wordt verwacht in 2011. EZG is de eerste kaliumkanaalopener die een laat stadium van klinische ontwikkeling bereikt voor de behandeling van epilepsie. De anticonvulsieve eigenschappen van EZG worden voornamelijk gemedieerd door het openen of activeren van neuronale spanningsafhankelijke kaliumkanalen. De werkzaamheid en veiligheid van EZG als onderdeel van polytherapie AED-regimes bij volwassenen met refractaire aanvallen met partieel begin is aangetoond in één fase II en twee fase III dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken: RESTORE 1 en 2.

In de fase II-studie werden 399 patiënten gerandomiseerd naar vier behandelingsarmen (placebo, 600, 900 en 1200 mg/dag EZG). De mediane verandering ten opzichte van de aanvalsfrequentie bij aanvang was 13,1% voor de placebogroep; ter vergelijking: de mediane verandering was 23,4% voor 600 mg/dag, 29,3% voor 900 mg/dag (p=0,0387) en 35,2% voor 1200 mg/dag (p=0,0024). RESTORE 1 werd uitgevoerd in de VS en had twee armen (placebo en 1200 mg/dag EZG), terwijl RESTORE 2 voornamelijk in Europa en Australië werd uitgevoerd met drie verschillende armen (placebo, 600 en 900 mg/dag EZG). In RESTORE 1 (n=301) was de mediane vermindering van de aanvalsfrequentie bij patiënten die 1200 mg/dag EZG gebruikten (n=151) 44% vergeleken met 18% bij placebogebruikers (n=150; p<0,001). In RESTORE 2 werd een significante vermindering van de frequentie van partiële aanvallen gevonden in beide EZG-doses vs. placebo (p<0,001): 28% voor 600 mg/dag, 40% voor 900 mg/dag en 16% voor placebo. Tijdens deze onderzoeken werd EZG over het algemeen goed verdragen; de meeste bijwerkingen (AE's) waren licht of matig, waarbij bijwerkingen gerelateerd aan het centrale zenuwstelsel (CZS) (duizeligheid, slaperigheid en vermoeidheid) het meest voorkomen. Bij niet-CZS-gebeurtenissen werd echter een verhoogde incidentie van blaasgerelateerde bijwerkingen, waaronder UR, waargenomen in vergelijking met placebo met EZG, voornamelijk met 1200 mg/dag. Van de patiënten in de EZG-armen van alle onderzoeken (n=813) ondervond 0,9% UR vergeleken met 0,5% in de placebo-armen (n=427). Bovendien ondervond 5% van de patiënten in de EZG-armen vergeleken met 3% van de patiënten in de placebo-armen urinaire symptomen, waaronder dysurie, urinaire aarzeling en UR.

Er bestaat bezorgdheid dat deze bijwerkingen een weerspiegeling kunnen zijn van de remming van de blaascontractiliteit die secundair is aan de effecten van EZG op KCNQ (Kv7) voltage-gated kaliumkanalen in de detrusorspier van de blaas. Het beperkte aantal patiënten dat tijdens onderzoeken aan EZG is blootgesteld, suggereert echter dat het risico op UR geassocieerd met blootstelling aan EZG tot op heden slecht is gekwantificeerd.

Er zal een post-marketing veiligheidstoezichtonderzoek worden uitgevoerd waarbij gebruik wordt gemaakt van een Amerikaanse database met claims van ziektekostenverzekeringen in combinatie met de beoordeling van medische dossiers om het risico op UR te bepalen dat verband houdt met blootstelling aan AED-polytherapieregimes die EZG bevatten in een reële omgeving. Het risico op UR bij epilepsiepatiënten die worden behandeld met EZG AED-polytherapie wordt vergeleken met het risico bij epilepsiepatiënten die worden behandeld met niet-EZG AED-polytherapie. Bovendien zullen gebruikers van zowel EZG als niet-EZG AED-polytherapie worden beschreven in termen van hun demografische kenmerken, gelijktijdig gebruik van AED's, comorbiditeit, gebruik van medicijnen die mogelijk verband houden met UR en medische aandoeningen die predisponeren voor UR. Secundair wordt off-label gebruik van EZG gemonitord en beschreven. Daarnaast zal het risico op UR worden bepaald bij epilepsiepatiënten die worden behandeld met niet-EZG AED-monotherapie.

Het primaire doel van de studie is het kwantificeren van het risico op UR geassocieerd met blootstelling aan EZG AED-polytherapie in een echte omgeving. Specifieke doelen zijn onder meer: ​​1) beschrijven van patiënten die EZG- en niet-EZG AED-polytherapie krijgen in termen van demografie, gelijktijdig gebruik van AED, comorbiditeit/medische voorgeschiedenis, gebruik van medicijnen die mogelijk verband houden met UR en medische aandoeningen die verband houden met UR ; 2) om de omvang van het risico en de tijd tot aanvang van UR te bepalen geassocieerd met postmarketinggebruik van EZG AED-polytherapie, en om het incrementele risico te bepalen in vergelijking met niet-EZG AED-polytherapiegebruik; en 3) om te bepalen of het risico en de tijd tot aanvang van UR geassocieerd zijn met niet-EZG-monotherapiegebruik.