Risiko einer Harnverhaltung mit Retigabin

Epilepsie ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen mit einer Prävalenz aktiver Erkrankungen zwischen 0,3 und 1,8 %, basierend auf bevölkerungsbezogenen Studien auf der ganzen Welt (0,7 % in den USA) unter Verwendung von Krankenaktenüberprüfungen. Diese Studien haben geschätzt, dass allein in den USA derzeit etwa 1,4 Millionen Epilepsiepatienten betroffen sind. Eine wirksame Anfallskontrolle erfordert häufig eine langfristige Exposition und die Einhaltung verschiedener AEDs. Trotz des Aufkommens vieler neuer Antiepileptika in den letzten 15 Jahren leiden etwa 30 % der Epilepsiepatienten weiterhin unter wiederkehrenden Anfällen aufgrund mangelnder Wirksamkeit der Behandlung und Abbruch der Therapie aufgrund unerwünschter Nebenwirkungen oder schlechter Therapietreue. Daher besteht weiterhin ein ungedeckter Bedarf an Behandlungen, die die Anfallshäufigkeit und -schwere verringern sowie die Verträglichkeit und Sicherheit von AED verbessern können.

Im Januar 2010 akzeptierte die FDA den neuen Arzneimittelantrag (NDA) für EZG zur Zusatzbehandlung von Epilepsie bei Erwachsenen mit fokalen Anfällen. Der Markteintritt in den USA wird für 2011 erwartet. EZG ist der erste Kaliumkanalöffner, der das späte Stadium der klinischen Entwicklung zur Behandlung von Epilepsie erreicht hat. Die antikonvulsiven Eigenschaften von EZG werden hauptsächlich durch das Öffnen oder Aktivieren neuronaler spannungsabhängiger Kaliumkanäle vermittelt. Die Wirksamkeit und Sicherheit von EZG als Teil von Polytherapie-AED-Schemata bei Erwachsenen mit refraktären partiellen Anfällen wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II- und zwei Phase-III-Studien nachgewiesen: RESTORE 1 und 2.

In der Phase-II-Studie wurden 399 Patienten randomisiert vier Behandlungsarmen zugeteilt (Placebo, 600, 900 und 1200 mg/Tag EZG). Die mediane Veränderung der Anfallshäufigkeit zu Studienbeginn betrug 13,1 % für die Placebogruppe; im Vergleich dazu betrug die mediane Veränderung 23,4 % bei 600 mg/Tag, 29,3 % bei 900 mg/Tag (p = 0,0387) und 35,2 % bei 1200 mg/Tag (p = 0,0024). RESTORE 1 wurde in den USA durchgeführt und hatte zwei Arme (Placebo und 1200 mg/Tag EZG), während RESTORE 2 hauptsächlich in Europa und Australien mit drei verschiedenen Armen (Placebo, 600 und 900 mg/Tag EZG) durchgeführt wurde. In RESTORE 1 (n = 301) betrug die mediane Reduktion der Anfallshäufigkeit bei Patienten, die 1200 mg/Tag EZG (n = 151) einnahmen, 44 % im Vergleich zu 18 % bei Placebo-Anwendern (n = 150; p < 0,001). In RESTORE 2 wurde eine signifikante Verringerung der Häufigkeit partieller Anfälle bei beiden EZG-Dosen gegenüber Placebo festgestellt (p < 0,001): 28 % für 600 mg/Tag, 40 % für 900 mg/Tag und 16 % für Placebo. Während dieser Studien wurde EZG im Allgemeinen gut vertragen; Die meisten unerwünschten Ereignisse (AEs) waren leicht oder mittelschwer, wobei UEs im Zusammenhang mit dem Zentralnervensystem (ZNS) (Schwindel, Somnolenz und Müdigkeit) am häufigsten auftraten. Unter den Ereignissen, die nicht das ZNS betreffen, wurde jedoch unter EZG, hauptsächlich bei 1200 mg/Tag, eine erhöhte Inzidenz von blasenbezogenen UE, einschließlich UR, im Vergleich zu Placebo beobachtet. Von den Patienten in den EZG-Armen aus allen Studien (n = 813) erlitten 0,9 % UR im Vergleich zu 0,5 % in den Placebo-Armen (n = 427). Darüber hinaus traten bei 5 % der Patienten in den EZG-Armen im Vergleich zu 3 % der Patienten in den Placebo-Armen Symptome beim Wasserlassen auf, einschließlich Dysurie, Harnverhalt und UR.

Es bestehen Bedenken, dass diese UE die Hemmung der Blasenkontraktilität als Folge der Wirkung von EZG auf die spannungsgesteuerten KCNQ (Kv7)-Kaliumkanäle im Detrusormuskel der Blase widerspiegeln könnten. Die begrenzte Anzahl von Patienten, die während der Studien EZG ausgesetzt waren, deutet jedoch darauf hin, dass das mit der Exposition gegenüber EZG verbundene UR-Risiko bisher nur unzureichend quantifiziert wurde.

Eine Post-Marketing-Sicherheitsüberwachungsstudie unter Verwendung einer US-Krankenversicherungsdatenbank in Verbindung mit der Überprüfung von Krankenakten wird durchgeführt, um das Risiko von UR zu bestimmen, das mit der Exposition gegenüber AED-Polytherapieschemata verbunden ist, die EZG in einer realen Umgebung enthalten. Das UR-Risiko bei Epilepsiepatienten, die mit einer EZG-AED-Polytherapie behandelt wurden, wird mit dem Risiko bei Epilepsiepatienten verglichen, die mit einer Nicht-EZG-AED-Polytherapie behandelt wurden. Darüber hinaus werden sowohl EZG- als auch Nicht-EZG-AED-Polytherapie-Anwender in Bezug auf ihre demografischen Merkmale, die gleichzeitige AED-Anwendung, Komorbiditäten, die Verwendung von Medikamenten, die möglicherweise mit UR in Verbindung gebracht werden, und medizinische Bedingungen, die für UR prädisponieren, beschrieben. Zweitens wird die Off-Label-Nutzung von EZG überwacht und beschrieben. Darüber hinaus wird das UR-Risiko bei Epilepsiepatienten bestimmt, die mit einer Nicht-EZG-AED-Monotherapie behandelt werden.

Das Hauptziel der Studie ist die Quantifizierung des UR-Risikos im Zusammenhang mit der Exposition gegenüber einer EZG-AED-Polytherapie in einer realen Umgebung. Zu den spezifischen Zielen gehören die folgenden:1) Patienten zu beschreiben, die eine EZG- und Nicht-EZG-AED-Polytherapie in Bezug auf Demografie, gleichzeitige AED-Verwendung, Komorbiditäten/Vorgeschichte, Verwendung von Medikamenten, die möglicherweise mit UR verbunden sind, und mit UR verbundene medizinische Bedingungen erhalten ; 2) um das Ausmaß des Risikos und die Zeit bis zum Einsetzen von UR im Zusammenhang mit der Post-Marketing-Anwendung der EZG-AED-Polytherapie zu bestimmen und um das inkrementelle Risiko im Vergleich zur Nicht-EZG-AED-Polytherapie-Anwendung zu bestimmen; und 3) um zu bestimmen, ob das Risiko und die Zeit bis zum Einsetzen von UR mit der Anwendung einer Nicht-EZG-Monotherapie verbunden sind.